Современные представления о инфекции

admin — Mon, 07 Sep 2009 10:14:31 +0000

Под инфекцией (или инфекционным процессом) как правило понимают процессы проникновения а также размножения в организме хозяина патогенного возбудителя а также совершенствования в ответ на это комплекса защитных реакций с стороны хозяина. Инфекционный процесс служит патогенетической основой совершенствования хвори в организме.
В процессе эволюции паразитические формы жизни приобрели цельный комплекс «факторов патогенности», вместе с помощью которых им удается отвиливать реакции иммунного ответа. Всего лишь при наличии подобный генетически закрепленной способности микроорганизм способен начать патогенным а также, приживаясь в организме хозяина, провоцировать совершенствование инфекционной хвори.
В основе происхождения термина инфекция лежит латинское выражение infectio - загрязнение. В основном почти под этим термином понимают процессы проникновения в организм хозяина болезнетворных микроорганизмов а также совершенствование, в ответ на это, комплекса реакций, как будто с стороны хозяина, этак а также с стороны микроорганизмов. А также. А также. Мечников определял, что именно «инфекция существует состязание промеж двумя организмами».
Вместе с тем, данный же термин зачастую употребляется с целью обозначения достаточно разноплановых понятий. Иной раз это вероятно быть связано вместе с локализацией возбудителя в тканях макроорганизма. Например, кишечная или респираторная инфекция. Термин зачастую употребляется а также как будто нозологическая категория (вирусные инфекции, бактериальные инфекции, прионные инфекции а также т. д.).
Существует а также цельный ряд иных семантических структур вместе с использованием термина «инфекция». Связано это, согласно-видимому, вместе с многочисленными попытками разнообразных систематизации а также классификаций инфекционных хворей, какие предпринимались в рамках разных научных школ а также направлений. Несколько обобщая, дозволено промолвить, что именно в разных контекстах термин «инфекция» звучит как будто синоним термина «инфекционная болезнь».
В настоящее время ради обозначения всей совокупности физиологических а также патологических реакций организма хозяина,
развиваюшихся в ответ на воздействия агрессивных а также приспособленческих реакций паразитического микроорганизма, чаше применяют термин инфекционный процесс (или инфекционное состояние).
Таким образом, термины «инфекция» а также «инфекционный процесс» являются, в определенных значениях, синонимами, обозначающими процесс взаимодействия возбудителя а также его хозяина. Проявляться текущий процесс вероятно будет в виде клинически выраженного заболевания или в виде носительства.
Инфекционный процесс служит патогенетической основой совершенствования хвори в конкретном организме. Возникает а также развивается он в соответствии вместе с определенной программой - патогенезом, которая возникла в этой паразитарной системе а также закрепилась в процессе эволюции. Развитие (генез) патологических реакций (патогенез) зависит как будто от свойств возбудителя, таким образом а также от особенностей организма хозяина.
Реакции патогенеза как будто положение распределены как будто в времени, этак а также в пространстве, хотя достаточно зачастую могут протекать а также параллельно в одних а также тех же органах. Очень условно в процессе патогенеза дозволено выделить немножко основных этапов, характерных ради многих инфекционных хворей:
1. Колонизация а также проникновение - первоначальный период совершенствования патологических реакций. Он связан вместе с прикреплением возбудителя к клеткам-мишеням а также проникновением спустя естественные барьеры. При некоторых инфекциях уровень патогенеза отсутствует, что сейчас связано вместе с особенностями механизма передачи (трансмиссивный, артифициальный).
Органы а также ткани, вовлеченные в процесс проникновения, иной раз называют «воротами инфекции», подразумевая, что сейчас поэтому чрез них возбудитель проникает в организм. На этом уровне дармоед использует продвинутые структуры а также ферменты, какие помогают ему прикрепляться к клеткам а также, нарушая барьерные функции покровных тканей, проникать в внутреннюю среду организма а также приживаться в ней.
2 Защита от реакций иммунитета - комплекс генетически детерминированных механизмов вместе с помощью которых возбудитель нейтрализует (или подавляет) защитные реакции иммунитета. Только главный уровень патогенетических реакций начинает проявляться вместе с момента проникновения возбудителя в организм а также продолжается в протяжении всего процесса паразитирования. Ежели микроорганизм имеет возможности а также способен реализовать данные механизмы, он приживается в внутренней среде организма хозяина. Ежели конечно нет - система иммунной зашиты уничтожает его.
3. Распространение. При условии если система иммунитета далеко не способна сдерживать рост а также совершенствование возбудителя, происходит накопление его биомассы. Это характеризуется, как будто положение, прорывом региональных лимфоидных барьеров а также распространением (диссеминацией) возбудителя в внутренней среде организма хозяина. С целью каждой инфекции имеются свои пути распространения (кровь, лимфа, нервная ткань). Вместе вместе с накоплением биомассы нарастает а также повреждающее противодействие паразитов на клетки хозяина. В ответ на это иммунная система отвечает вначале реакциями воспаления, но далее подключает специфические механизмы охраны.
Первые этапы патогенеза могут никак не проявляться клинически а также их определяют как будто инкубационный период инфекционной хвори.
4. Воспаление. Неспецифические реакции воспаления а также другие адаптивные реакции организма (пироксия, диарея, кашель), же схоже реакции адаптивного иммунитета, развивающиеся в ответ на токсины а также антигены возбудителя или на собственные поврежденные белки, начинают формировать клиническую картину заболевания. В это время возбудитель проникает а также активно рождается в органах а также клетках-мишенях, к которым он имеет определенный тропизм. Клинически это, как будто положение, совпадает вместе с разгаром инфекционной хвори.
При большинстве инфекций совместно вместе с этапом распространения а также размножения в органах-мишенях наступает а также выделение возбудителя в внешнюю среду.
5. Стадия выздоровления или стадия хронизации инфекционной хвори характеризуется усилением специфического иммунного ответа а также снижением интенсивности (или полным прекращением) неспецифических воспалительных реакций. При отсутствии соответствующего ответа с стороны иммунной системы а также при отсутствии лечения острая инфекционная хворь вероятно владеть летальный исход.
Таким образом, возбудитель, паразитирующий в составе организма хозяина, подряд (только иной раз а также параллельно) подключает каскад патологических реакций.
В связи вместе с этим очень гордо познавание самого термина «паразитизм», так как в настоящее время определение сего понятия далеко не вполне однозначно. Дозволено придерживаться общепринятой биологической трактовки паразитизма - применения одним организмом субстрата другого в качестве источника питания а также среды обитания. Однако в этом случае возникает
целый ряд вопросов. В частности, нужно ли рассматривать микрофлору естественных полостей организма (кишечник, легкие а также др.) как будто паразитическую, так как она использует ради питания биологический субстрат хозяина?
Положение становится сильнее понятным, в случае если придерживаться взглядов на отношения посреди биологическими видами, в каком месте вводятся такие понятия как будто конкуренция, хищничество, комменсализм, паразитизм а также т. д. Одним из основных признаков паразитизма в этом месте служит отнюдь не всего лишь использование организма хозяина в качестве источника питания а также среды обитания, только а также нанесение вреда этому организму.
При таком подходе в изменчивых популяциях микроорганизмов переход от одного вида взаимоотношений вместе с хозяином к другому встречается очень зачастую. Например, большинство комменсалы, относящиеся к кишечной а также респираторной микрофлоре (кишечная палочка, протей, кокковая микрофлора а также т. д.), при определенных нарушениях в организме могут проявлять отдельные патогенные параметры. Такую микрофлору иной раз называют условно патогенной или потенциально патогенной.
Указанные выше нарушения в организме касаются, предварительно всего, иммунной системы. Появление иммунодефицита в время токсикозов, стрессов или хронических хворей (даже если далеко не инфекционной природы), очень зачастую приводит к осложнениям микробного, микозного или вирусного характера. Причем эта микрофлора вероятно быть как будто экзогенного, этак а также эндогенного происхождения.
Таким образом доля микроорганизмов, ведущих себя как правило как будто комменсалы, в среде снижения активности защитных механизмов иммунитета начинает укреплять свои вирулентные параметры а также причинять вред организму хозяина.
Микробиологам отлично известны способы повышения или понижения вирулентности лабораторных культур. Например, при многочисленных пересевах на питательном агаре большинство культуры микроорганизмов начинают утрачивать свои вирулентные параметры. При росте на питательных средах патогенные параметры отнюдь не являются приоритетными. А также основную частица популяции начинают составлять потомки тех клеток, какие сумели скоро приспособиться к росту на этой искусственной питательной среде. (Кстати, вместе с этим эффектом могут быть связаны а также ошибки в определении ан-тибиотикочувствительности, в какое время взамен вирулентного возбудителя на средах вырастают авирулентные штаммы, никак не играющие ведущей роли в развитии патологического процесса.)
Похожие механизмы потери вирулентности зачастую наблюдают а также около вирусов при их вырашивании на культуре клеток.
Для повышения вирулентных свойств штаммы микроорганизмов обыкновенно выращивают на специальных средах вместе с добавлением крови, сыворотки, желчи а также т. д., т. е. имитируют условия персистенции в живом организме. Или проводят серию пассажей сквозь восприимчивых, только иной раз а также ослабленных вместе с помощью иммунодепресантов животных.
Из сказанного выше нужно, что сейчас вирулентные способности микроорганизмов, паразитирующих в живом организме, в значительной степени контролируются состоянием систем охраны макроорганизма. Организм хозяина истинно регулирует текущийа#однако процесс. Он активно отвечает реакциями иммунитета на действия вирулентного микроорганизма, разрушающего его клетки, или «мирится» вместе с его присутствием, в случае деструктивное деяние возбудителя незначительно.
Видимо, такие же эффекты лежат в основе бессимптомного микробоносительства около устойчивых особей или возникающего впоследствии естественного выздоровления. Организм хозяина в этом случае способен эффективно противодействовать повреждающему действию паразитов а также «не расходовать лишних усилий» на ликвидацию оставшейся популяции возбудителя.
В этом же ракурсе дозволено рассматривать а также большинство вопросы хронического течения хворей, при которых снижаются как будто интенсивность иммунного ответа, таким образом а также вирулентность возбудителя.
Особый интерес процессы взаимодействия паразита а также хозяина приобретают на популяционном этапе. Здесь пассаж от одного ослабленного организма к другому приводит к активизации вирулентных свойств патогенной а также потенциально патогенной микрофлоры. При этом происходит селекция вирулентных вариантов.
В результате развивается типичный эпидемический (эпизоотический) процесс, с всеми его характерными частями. Под эпидемическим процессом в настоящее время понимают процесс возникновения а также распространения инфекционной хвори в популяции восприимчивых хозяев. Причем проявляться эта хворь вероятно как будто в виде клинически выраженного заболевания, этак а также в виде носительства.
Эпидемиологией называют науку, изучающую распространение хворей среди людей; однако среди иных млекопитающих - эпизоотологией. Закономерности распространения хворей среди растений изучает эпифитоло-гия. Данные науки имеют очень множество общего, так как изучают одни а также те же процессы, используя в многом одинаковые методы. скорей всего, в настоящее время назревает необходимость унификации многих терминов а также понятий, рассматриваемых в рамках этих дисциплин.
Таким образом, инфекционный процесс развивается на этапе одного организма хозяина, но эпидемический процесс охватывает как будто популяцию хозяев, таким образом а также популяцию возбудителей хвори.
Эпидемиология, предполагает многоуровневый подход с целью решения основных задач борьбы вместе с распространением инфекции. В соответствии вместе с пониманием философских категорий элементы а также целого, отношения паразитов а также их хозяев дозволено рассматривать в различной совокупности. Например, дозволено рассматривать взаимоотношение одного паразита а также одной клетки организма хозяина. Однако дозволено рассматривать всю популяцию паразитов а также всю популяцию их биологических хозяев. Дозволено рассматривать процесс еше шире, вместе с учетом природно-климатических, социальных, технологических а также иных факторов (см. рис. 8.1). При этом выстраивается стройная система, в каком месте все нижележащие уровни входят как будто элементы одного целого в состав вышележащих уровней. Ее таким образом а также называют - система эпидемического (эпизоотического) процесса.
В этой работе все мы ограничимся рассмотрением вопросов борьбы вместе с инфекцией впредь до уровня паразитарной системы.
8.1. ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМООТНОШЕНИЙ В СИСТЕМЕ «ПАРАЗИТ—ХОЗЯИН» А также ЗАЩИТА ВОЗБУДИТЕЛЯ ОТ РЕАКЦИЙ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА
Все существующие на нашей планете многоклеточные существа окружены массой паразитических микроорганизмов. А также около каждого макроорганизма имеется своя система охраны, ограждающая его от паразитических форм жизни. Однако в случае эта система ровно по каким-или причинам функционирует неправильно, или паразиту удается «обмануть» ее генетически запрограммированный механизм, в таком случае развивается состояние паразитизма.
В процессе эволюции около многих паразитических микроорганизмов выработался цельный комплекс факторов, вместе с помощью которых они «научились» проникать чрез покровные барьеры а также «обманывать» систему иммунитета собственных хозяев. Лишь только при наличии этакий, генетически закрепленной, способности микроорганизм способен начать патогенным [болезнетворным: pathos - страдание (лат.); genes - совершенствование, деяние (лат.)]. В противном случае система иммунитета без затруднений обнаружит его а также уничтожит вместе с помощью тех или иных реакций, какие были рассмотрены в предыдущих главах.
Следует не менее более конкретно рассмотреть отдельные, известные на сегодняшний день, механизмы «ухода» микроорганизмов от
иммунного надзора организма хозяина, так как это объясняет большинство аспекты в патогенезе инфекционных хворей.
Например, отдельные бактерии способны проникать примерно чрез неповрежденные слизистые а также пусть даже кожу. Бруцел-лы применяют с целью сего фермент гиалуронидазу а также нейраминида-зу. Кстати, поэтому данные ферменты очень большинство паразитические формы - вирусы, бактерии, грибы а также многоклеточные паразиты - применяют в процессе распространения в организме хозяина.
Механизмы гуморальных бактерицидных реакций схоже могут быть «обмануты». Например, известен цельный набор «приемов ускользания» бактерий от реакций комплементзависи-мого цитолиза.
— Капсулы многих бактерий (N.meningitides, стрептококки группы A, E.coli а также другие) имеют высокое сущность сиаловых кислот, что сейчас мастерит их структуру похожей на клетки хозяина. В результате СЗЬ взаимодействует никак не вместе с фактором В, однако вместе с фактором Н а также I (см. гл. 4.1.1), а также процессов дальнейшей активации комплемента далеко не происходит.
— Материал капсул вероятно вообще никак не вызывать активации комплемента.
— Длинные О-боковые полисахаридные цепи эндотоксина (LPS) грамотрицательных бактерий (E.coli, Salmonella а также др.) способны активировать а также связывать СЗЬ, только никак не на поверхности цитоплазматической мембраны бактерий, однако на определенном расстоянии от нее. В результате цитолитический комплекс формируется далеко не на бактериальной мембране, же на цепях полисахарида, далеко не причиняя бактерии вреда.
— Даже если в случае если цитолитический комплекс начинает формироваться, большинство бактерии, простейшие а также многоклеточные паразиты способны разрушить его собственными мембраносвязанными протеолитическими ферментами.
— Наружные мембраны многих микроорганизмов (стрептококков, стафилококков) устойчивы к внедрению цитолити-ческого комплекса благодаря толстому пептидогликановому слою, а также лизиса клетки далеко не происходит.
— Некоторые бактерии а также многоклеточные паразиты выделяют «белки-ловушки», какие связывают содержания комплемента, а также реакция активации комплемента блокируется.
В настоящее время считается, что именно основную массу паразитических микроорганизмов, при первичном иммунном ответе, уничтожают фагоциты. Но а также киллерные механизмы фагоцитов могут быть «обмануты». Около очень многих болезнетворных микробов свойство «ускользать» от губительного действия фагоцитов закреплено генетически а также составляет молекулярную основу их патогенности.
Например, отдельные микробы выделяют репелленты, способные блокировать хемотаксис или продуцировать токсины, какие разрушают приближающиеся фагоциты (стафилококки, F.necrophorum а также др.). Слизистые капсулы некоторых бактерий непрочны а также нетрудно смываются. Это отнюдь не разрешает фагоциту произвести адгезию объекта, а также тот нетрудно ускользает.
Большинство патогенных бактерий в той или другой степени устойчивы к продуктам респираторного взрыва. Данные бакте-
рий содержат ферменты каталазу а также супераниондисмутазу. Первая разрушает перекись водорода Н202, но вторая - супероксидный анион, промежуточный продукт образования перекисей.
Кроме того, от воздействия токсичных форм кислорода, как будто а также от лизосомальных ферментов, клетку бактерий вероятно защищать капсула или кожица, особенно при условии если она содержит липи-доподобные содержания (как будто около микобактерий, лейшманий а также др.). Многоклеточные паразиты (нематоды, в частности) вообще имеют прочную кутикулу, которая физически устойчива к токсичным продуктам клеток иммунной системы.
Многие микроорганизмы приспособились к внутрифагоци-тарному персистированию (микобактерий, бруцеллы, листерии а также др). Они приобрели а также генетически закрепили способности преступать механизмы внутрифагоцитарного киллинга. Прежде всего, сейа#только эффект достигается при сбое соединения фаго-сом, содержащих возбудитель, вместе с лизосомами а также гранулами фагоцитов, содержащих токсичные а также гидролитические субстанции.
M.tuberculosis, Brucella abortus а также отдельные сальмонеллы применяют ради сего механизмы увеличения концентрации внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (сАМР). Но отдельные риккетсии стимулируют процессы отложения полисахаридов на мембране фагосомы. В результате параметры фагосомальных мембран изменяются, а также они теряют умение сливаться вместе с лизосомами.
Listeria monocytogenes, находясь в фагосоме, выделяет ряд ферментов, растворяющих фагосом&чьную мембрану. Паразит выходит в цитоплазму фагоцита, а также дальнейший процесс фаго-лизосомального соединения его уж «не беспокоит». Текущийа#Только же механизм применяют а также другие бактерии (М.leprae а также др.)
Некоторые возбудители подавляют умение фагоцитов активироваться почти под влиянием IFN7. Например, микобактерий синтезируют липоарабиноманнан, кой а также подавляет данные функции фагоцитов. Но лейшманий применяют взаимодействие вместе с рецепторами комплемента ради проникновения в макрофаг. В результате, ни респираторного взрыва, ни акта фагоцитоза, ни образования фагосом никак не происходит - механизм киллинга отнюдь не включается.
Ряд микроорганизмов подавляет около макрофагов умение к экспрессии молекул МНС класса II а также презентации антигенов на своей поверхности.
Даже при развитии антигенспецифического (адаптивного) иммунного ответа, способного целенаправленно распознавать
бактерии ровно по их антигенам, сохраняется масса возможностей с целью «обмана» системы иммунитета.
Многие микроорганизмы имеют на своей поверхности продвинутые, высокоантигенные молекулы, какие малозначимы ради жизнедеятельности возбудителя. Однако они способны вызывать выработку основного иммунного ответа на себя а также таким образом «отвлекать» защитные механизмы. Самолично же дармоед вероятно совсем освободиться от этих «отвлекающих» структур, диссоциируя в R- или L-формы.
Антигенная изменчивость является одной из основных форм охраны паразита от атаки иммунной системы хозяина. Особенно здорово она выражена около вирусов (вирусы AIDS, гриппа, ящура а также др.) Некоторые паразиты (шистосомы) могут приобретать («надевать») оболочку, содержащую белки, гомологичные антигенам хозяина. В результате этакий маскировки система иммунитета далеко не вероятно их распознать.
Другие возбудители приобрели структуры, какие согласно своим свойствам напоминают рецепторы ради Fc-фрагментов антител (в частности протеин Только около стафилококков или глико-протеины около герпесвирусов). Стафилококки адсорбируют на своей поверхности антитела, однако всего лишь навыворот, как будто бы «другим концом». В результате вся клетка возбудителя покрыта антителами, какие никак не только лишь никак не помогают распознать ее, только против - маскируют ее от киллерных клеток иммунной системы.
Отдельные паразиты продуцируют протеазы, какие расщепляют иммуноглобулины вместе с удалением Fc-фрагмента.
Другим важным направлением в «обмане» системы иммунитета служит выработка возбудителем антигенов, вызывающих очень мощную активацию иммунной системы а также продуцирование внушительного количества цитокинов (в частности, эндотоксины грамотрицательных бактерий или энтеретоксины стафилококков). Это вероятно приводить к различным физиологическим расстройствам - диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови, нарушению сосудистой проницаемости, циркуляторному коллапсу а также геморрагическим некрозам. Чрезмерная активация иммунной системы сменяется состоянием вторичного иммунодефицита.
В качестве одного из вариантов суперактивации иммунитета рассматривают деяние суперантигенов. Данные антигены, продуцируемые паразитическими микроорганизмами, обладают уникальной структурой а также способны помимо всякого процессинга а также презентации собираться вместе с вариабельными областями В-цепей
TCR (около Т-клеток) а также одновременно - вместе с молекулами МНС класса II на антигенппрезентируюших клетках. В результате независимо от специфичности моделируется эффект распознавания а также Т-лимфоцит запускается в пролиферацию а также дифферен-цировку. Таким образом, в обмен целенаправленного накопления а также активации антигенспецифических клеток происходит поликлональная активация лимфоцитов вместе с различной специфичностью.
Ряд вирусов (цитомегаловирусы а также аденовирусы) индуцируют выработку белков, подавляющих экспрессию молекул МНС класса I на мембране пораженных клеток. Это помогает блокировать распознавание этих клеток Т-киллерами.
Некоторые вирусы обладают генами, кодирующими выработку растворимых белков гомологичных цитокиновым рецепторам (в частности, ради IL-lb, TNF, IFN7). В результате, данные «растворимые рецепторы» как будто «ловушки» связывают цитокины а также нейтрализуют их деяние.
Или, навыворот, вирусы могут индуцировать цитокинподоб-ные белки (IL-10 около вируса Эпштейна—Барр), какие в внушительном количестве подавляют механизмы активации иммунной системы.
Определенные виды простейших а также гельминтов формируют защитные цисты а также оболочки из коллагеновых а также фибриновых молекул организма хозяина (эхинококки, трихинеллы а также др.). Внутри этих оболочек они защищены от атаки клеток иммунитета.
Для многих патогенных микроорганизмов характерна индукция иммуносупрессии в организме хозяина. Она нужна ради подавления защитных сил макроорганизма, какие мешают паразитированию.
Именно на это направлено деяние многих токсинов. Они дезорганизуют нормальную физиологическую деятельность клеток а также разрушают большинство из них. Токсины подрывают энергетические а также иные способности организма к сопротивлению. Деяние многих токсинов направлено непосредственно на клетки иммунной системы. В основном, это этак называемые лейкотоксины, вырабатываемые многочисленными паразитическими организмами.
В конечном счете, к развитию иммуносупрессии приводит а также первоначальная суперактивация системы иммунитета антигенами паразитических микроорганизмов.
Многие внутриклеточные паразиты (микробы, вирусы а также др.), же схоже многоклеточные паразиты (цестоды, нематоды)
способны вызывать около макрофагов выработку супрессирующих ци-токинов (в частности - простагландинов), подавляющих совершенствование иммунного ответа.
Интересно, что сейчас отдельные многоклеточные паразиты применяют слущивающиеся вместе с их поверхности антигены как будто растворимый отвлекающий фактор. Данные антигены:
1) блокируют циркулирующие специфические антитела;
2) блокируют рецепторы киллерных клеток (далеко от самого паразита);
3) путем «антигенной перегрузки» вызывают «иммунный паралич» Т- а также В-клеток, неспецифическую поликлональную активацию (в случае если обладают свойствами суперантигенов) а также выработку супрессивных цитокинов (простагландинов а также др.).
Вероятным иммуносупрессивным фактором вероятно проявляться изменение некоторыми возбудителями соотношения ТЫ/ТИ2 а также отклонения того или иного вида иммунитета в дружественную (безопасную) с целью паразита сторону. Например, совершенствование гуморального вида иммунного ответа при некоторых внутриклеточных бактериозах (туберкулез, бруцеллез) означает неблагоприятный прогноз ради хворого.
Таким образом, как будто нужно из вышеприведенного материала, паразитические формы жизни имеют единый набор субстанций а также «приемов», благодаря которым они «научились избегать» атаки с стороны иммунитета. Дозволено произнести, что именно данные факторы а также существует основа их патогенности. (Другим образом они были бы своевременно уничтожены системой иммунитета.) Данные факторы обыкновенно таким образом а также называют - факторами патогенности.
Правда, понятие факторов патогенности немножко сильнее широкое. Оно охватывает ряд молекул паразитических микроорганизмов, какие никак не только лишь помогают им защищаться от иммунитета, а а также позволяют проникать в организм, прикрепляться к клеткам хозяина а также внедряться в них. Поэтому, это некие жизненно необходимые содержания, какие помогают возбудителю реализовать акт паразитизма.
Поэтому с целью формирования эффективной зашиты против паразитических форм жизни организм хозяина вынужден приобрести механизмы, нейтрализующие данные факторы патогенности. Это могут быть антитела, блокирующие токсины а также различные ферменты паразитов, или эффекторные клетки, «вооруженные» антителами (К-клетки, армированные фагоциты, эо-зинофилы, тромбоциты). Это могут быть лимфоциты, ведущие направленный цитолиз пораженных возбудителем клеток или
активирующие другие эффекторные клетки при помощи цито-кинов.
Некоторые творцы высказывали гипотезы О возможности приминения любого поверхностного антигена возбудителя с целью создания вакцинирующих препаратов. Теоретически вариант очень красивая - приминять молекулы вместе с наиболее выраженными антигенными свойствами ради конструирования эффективных вакцин. В то время клетки иммунной системы согласно антигенному маркеру обнаружат в организме возбудитель а также уничтожат его. скорей всего, такие события а также имеют местечко, особенно дальше, в каком месте наиболее эффективным киллерным механизмом является внеклеточный цитолиз (в частности, при паразитозах). Однако в подавляющем большинстве случаев исследователям приходится проводить достаточно сложную а также кропотливую работу ровно по поиску протективных (защищающих) антигенов, изучая огромное число микробных молекул. А также почти что всегда около этих молекул обнаруживаются параметры, важные возбудителю с целью реализации его патогенных функций. Так существует протективными антигенами почти что всегда являются те или иные факторы патогенности.
Таким образом, считается, что именно состояние иммунной устойчивости к инфекции связано вместе с формированием иммунного ответа поэтому к факторам патогенности возбудителя. Поэтому, на наш мнение, нужно рассмотреть данные факторы не менее более конкретно.
8.2. ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ ФАКТОРОВ ПАТОГЕННОСТИ
В современной научной литературе факторами патогенности называют отдельные молекулы или молекулярные комплексы, синтезируемые микроорганизмами «с целью» паразитирова-ния в макроорганизме. Данные молекулы участвуют в реализации основных патологических функций. Помимо них возбудитель был бы нетрудно уничтожен в внутренней среде организма хозяина.
Как положение, структуры факторов патогенности детерминированы генетически а также приспособлены к функционированию в организмах хозяев определенного вида. Поэтому этим, а также объясняется восприимчивость к инфекции одних видов а также невосприимчивость иных. Кроме того, паразитические микроорганизмы имеют, как будто положение, немедленно немного факторов патогенности, что сейчас повышает вероятность выживания паразита в организме хозяина.
Анализируя литературу, посвященную этому вопросу, дозволено выделить наиболее необходимые группы таких молекул, какие, вероятно, из-за своей значимости а также наиболее изучены. Рассмотрим их конкретнее.
8.2.1. Факторы, обеспечивающие проникновение возбудителя в организм а также распространение в нем
Основными факторами патогенности, относящимися к этой группе, служат ферменты гиалуронидаза а также нейрамини-даза. В так же время, имеются сообщения об некоторых иных ферментах (протеазах), участвующих в проникновении возбудителя а также развитии патогенетических реакций.
Гиалуронидаза - фермент, вырабатываемый многочисленными возбудителями инфекционных хворей. Ее субстрат —гиалуроновая кислота, входящая в состав клеток соединительной ткани, однако схоже многих иных клеток организма. Эта кислота представляет собой полимерное объединение, состоящее из равных количеств N-ацетилглкжозамина а также глюкуроновой кислоты. В результате действия гиалуронидазы полимер гидролизируется впредь до ненасыщенных дисахаридов.
Поскольку гиалуроновая кислота является основным строительным материалом соединительной ткани, ее деполимеризация открывает возбудителю путь ради продвижения в межклеточном пространстве организма хозяина. Этим путем пользуются большинство микроорганизмы (стрептококки, менингококки, бруцеллы а также др.), однако похоже многоклеточные паразиты (трематоды, нематоды).
Антитела против гиалуронидазы способны блокировать ее ферментативные параметры а также значительно снижать темпы инва-зивности.
Нейраминидаза - фермент, отщепляющий остатки сиало-вых кислот от гликопротеидов, гликолипидов а также олигосахари-дов. Обычно такому воздействию подвергаются остатки сиало-вых кислот, локализованные в терминальных положениях молекул. В результате снимается сиаловое покрытие вместе с поверхностных структур клеток хозяина. Текущийа#Только механизм способствует:
— распространению возбудителя в межклеточной среде;
— облегчению доступа к рецепторам а также колонизации клетки-мишени;
— усилению чувствительности этой клетки к действию токсинов инфекционного представителя.
Нейраминидазу продуцируют большинство вирусы, бактерии а также паразиты. В химическом отношении нейрамидазы разных возбудителей представляют собой белки (иной раз гликозилиро-ванные) вместе с молекулярной массой 22—75 кДа. Антитела к нейра-минидазе способны блокировать ее ферментные параметры.
8.2.2. Факторы адгезии
Для реализации паразитического процесса, особенно на ранних стадиях, многим возбудителям должен быть прикрепление (адгезия) к клеткам соответствующей ткани хозяина. В процессе эволюции около них сформировались продвинутые молекулы, какие располагаются на поверхности а также способны специфически признавать молекулы на поверхности колонизируемых клеток а также прикрепляться к их поверхности.
Обычно такое узнавание совершается ровно по типу лектинов, в основе которого лежит углевод-белковое взаимодействие. Сущность сего процесса заключается в том, что именно белки (или гликопротеины) способны специфически связывать определенные углеводсодержащие остатки (маннозы, фукозы а также др.)
Такие белки в составе определенных образований (фибрилл, фимбрий а также др.) или но без них располагаются на поверхности возбудителя а также выступают в качестве лигандов. Процесс такого лектиноподобного взаимодействия усиливается затем разрушения нейраминидазой сиалового покрытия эукариотиче-ских клеток хозяина.
У бактерий функции адгезии зачастую выполняют фимбрий, фибриллы а также другие структуры адгезии, какие иной раз называют просто адгезинами. Фимбриями называют нитевидные белковые образования - выросты (10—40 нм в толщину а также 0,2—4,0 мкм в длину), какие словно бы бахромой покрывают поверхность бактерии. Они отличаются от жгутиков значительно меньшими размерами. Различают немного типов фимбрий, отличающихся согласно размерам, морфологии а также функциональной активности, только похоже ровно по тому, какие полисахариды они связывают.
У некоторых бактерий (Salmonella, E.coli) адгезию выполняют фибриллы - специализированные образования, какие отнюдь не имеют четко выраженной морфологии. Известные адгезины К-88 а также К-99, вместе с помощью которых E.coli развивают колонизацию клеток, относятся поэтому к фибриллам.
У вирусов функцию адгезии к соответствующим рецепторам колонизируемых клеток схоже выполняют поверхностно расположенные белки капсида.
Адгезивные молекулы играют очень важную роль в развитии инфекционного процесса. Показано, что именно при войне их функций нарушаются а также процессы колонизации клеток. В результате запрограммированные патогенетические реакции отнюдь не развиваются а также инфекционный процесс прекращается.
В связи вместе с этим увлекательно рассмотреть возможности войны функций адгезинов. В настоящее время дозволено выделить 2 основных направления:
1. Война адгезии вместе с помощью специфических антител. Взаимодействуя вместе с адгезивными молекулами возбудителя, антитела стерически нарушают их конформацию. В конечном итоге это препятствует реализации их адгезивных функций а также блокирует процессы колонизации клеток.
2. Введение молекул-«ловушек», конкурирующих вместе с молекулами клеток хозяина за связывание вместе с микробными адгезина-ми.
Пример такого направления - пероральное введение энте-росорбентов, содержащих сахаридные остатки в терминальных позициях, с целью подавления активности кишечной палочки. Другим примером вероятно прислуживать инокуляция полученных генно-инженерым методом фрагментов молекулы CD4. Данные молекулы выступают в роли вольно циркулирующих в крови рецепторов с целью вируса AIDS. Сорбируясь на вирионе, фрагменты CD4 конкурентно подавляют адгезию вируса к реальной хелперной Т-клетке (CD4+).
8.2.3. Токсины
Многие продукты жизнедеятельности паразитических микроорганизмов в той или другой степени оказываются токсичными с целью хозяина а также нарушают нормальный метаболизм в его органах а также тканях. В этом разделе предполагается рассмотреть наиболее изученные группы токсинов, принимающих непосредственное участие в развитии патогенетических реакций в организме хозяина.
8.2.3.1. Экзотоксины
Экзотоксинами возбудителей инфекционных хворей называют токсины, какие возбудители секретируют в внеклеточную среду. Большая часть таких токсинов - белки, синтезируемые бактериями в виде неактивных предшественников - протоксинов. Ради их активации требуются конформационные изменения, открывающие доступ к активному центру. Как положение, такие изменения возникают в результате мягкого протео-лиза, происходящего почти под влиянием эндопротеаз бактерий или самой клетки-мишени. В результате около токсинов появляется ферментативная активность.
Обобщая механизмы действия белковых экзотоксинов дозволено промолвить, что сейчас большинство из них сводятся к ферментативному гидролизу NAD (никотинаденозиндинуклеотида), однако схоже к реакциям переноса ADP-рибозилтрансферазы а также NAD-гликогидро-лазной активности. Продуцирование NAD-гликогидролаз вообще широко распространено как будто около клеток прокариот, этак а также около эукариотических клеток. Однако около эукариот NAD-гликогидро-лазы отнюдь не обладают токсическими функциями а также, как будто положение, структурно связаны, т. е. нерастворимы.
Обший механизм действия NAD-гликогидролаз сводится к гидролизу NAD впредь до аденозиндифосфорибозы (ADPR) а также никотинамида: NAD + фермент = ADPR + никотинамид + Н
Более того, активированные субъединицы многих экзотоксинов (дифтерийного токсина, или экзотоксина A Pseudomonas aeruginosa) могут переносить ADPR на соответствующий субстрат:
NAD + EF-2 = ADPR-EF-2 + никотинамид + Н,
где EF-2 (elongation factor-2) - нуклеофильный фактор ADPR (adeno-sindiphosfatribosiltranspheras), участвующий в процессах синтеза белка.
В результате этакий рибозилтрансферазной активности токсинов, EF-2 инактивируется а также процессы синтеза белка в клетке нарушаются.
Конечным итогом воздействия некоторых иных токсинов (холерного, термолабильного а также термостабильного токсинов Е. coli, стафилококкового энтеротоксина) является устойчивая активация аденилатциклазной системы. Полагают, что именно почти под воздействием этих токсинов, точнее, некоторых их субъединиц, происходит рибозилирование гуанозинтрифосфат-связываюших белков как будто составного компонента аденилатциклазной системы. Это приводит к дезактивации данного белка, а также он выключается из процесса регуляции аденилатциклазной системы.
В результате повышается концентрация фермента адени-латциклазы, что именно в конечном итоге приводит к накоплению внутриклеточного сАМР (циклического аденозинмонофосфата). Как последствие этих патологических реакций развивается интенсивное выделение из клеток (энтероцитов кишечника) водной массы а также ионов хлора, вместе с одновременным нарушением поступления ионов калия внутрь клетки. Клинически оныйа#только процесс характеризуется обильной диареей а также обезвоживанием организма.
Кроме энтеропатогенного эффекта отдельные токсины (стафилококковый, в частности) выступают в роли суперантигенов. Связываясь вместе с в-цепями TCR, они неспецифически активируют вплоть до 20-30% Т-лимфоцитов самых разнообразных клонов.
Такая гиперактивация Т-клеток приводит к спешной их гибели в результате апоптоза. Вслед за этим развивается Т-клеточный иммунодефицит.
Несколько отдельной группой стоят нейротоксины, продуцируемые бактериями Cl.botulinum а также Cl.tetani. Около них никак не обнаружено NAD-гликозидазной а также ADP-рибозилтрансферразной активности. Токсическая их функция сводится к подавлению процесса секреции нейротрансмиттеров, которое клинически проявляется развитием параличей поперечнополосатой а также гладкой мускулатуры.
Другая обширная группа экзотоксинов - токсины, оказывающие цитолитический эффект: гемолизины, лейкоцитолизи-ны а также др. Механизм их действия основан на сбое структуры а также функций цитоплазматических мембран клеток эукариот.
Общность механизмов действия многих бактериальных экзотоксинов выражается в бифункциональное™ этих молекул. Все экзотоксины содержат в своей структуре субъединицы (или их элементы), обладающие акцепторной а также активаторной (ферментативной) функциями одновременно. Акцепторная частица молекулы токсина ровно по специфическому клеточному рецептору «находит» чувствительную клетку-мишень в организме хозяина а также фиксируется на ней. Затем происходит транслокация - перенос частицы (субъединицы), обладающей активаторной (собственно ферментативной) активностью, внутрь клетки. Хотя оныйа#но процесс изучен в отдалении далеко не совсем, полагают, что именно в основе его лежит эндоцитоз. Оныйа#Только процесс индуцируется сигналом, возникающим в результате связывания рецептора а также акцепторной элементы токсина.
Патогенетическая функция экзотоксинов сводится к тому, что сейчас данные растворимые молекулы выступают в роли очень активных биорегуляторов, влияющих на функционирование жиз-ненноважных систем клеток хозяина. Они нарушают большинство параметры гомеостаза, что именно круто подрывает умение организма к сопротивлению.
Поскольку экзотоксины - сравнительно небольшие молекулярные структуры (100—300 кДа) а также активируются лишь только при протеолизе, их функции без затруднений могут быть блокированы антителами. Специфические антитела могут изменять конформацию молекул токсинов, препятствовать их адсорбции на рецепторах сверхчувствительных клеток, только похоже затруднять проявление акцепторной а также активаторной функций.
8.2.3.2. Эндотоксины грамотрицательных бактерий
Эндотоксины грамотрицательных бактерий, называемые похоже липополисахаридами (LPS), являются важнейшими компонентами клеточной оболочки этих микроорганизмов.
Они входят в состав разных каркасных структур оболочки бактерий. Здесь липополисахарид вступает в ассоциативные связи вместе с некоторыми матричными белками, образуя своеобразные липид-белковые комплексы. Они формируют гексагональную решетчатую структуру. Некоторые творцы предлагают рассматривать ее как будто основу скелета наружной мембраны микробной клетки.
Кроме того, полагают, что именно липиды, входящие в состав липополисахари-дов, обусловливают повышенную вязкость структур наружной мембраны бактерий. Это оказывает прямое воздействие на умножение резистентности бактерии к воздействию многих ферментов, желчных кислот, детергентов а также липофильных антибиотиков.
В силу того, что сейчас молекулы липополисахаридов благодаря своим структурным особенностям являются очень сильными антигенами, их, как будто положение, изучали около бактерий в первую очередь. На ранних этапах совершенствования микробиологии поэтому липо-полисахариды были определены в качестве «специфических» антигенов с целью многих грамотрицательных бактерий.
Все молекулы LPS имеют достаточно сходную молекулярную структуру, которая разрешает выделить в их составе 3 основные элементы: гидрофильную полисахаридную, ядро (core) а также гидрофобный липид Но.
Полисахаридная (О-специфическая) боковая цепь LPS представляет собой полимер из повторяющихся олигосахаридных единиц. При этом, как будто полагают, поэтому сахара определяют специфичность антигенных детерминант, относящихся к тому или иному виду грамотрицательных бактерий (О-антигены). С структурами полисахаридных цепей LPS связано а также деление грамотрицательных бактерий на S- а также R-формы. При диссоциации, т. е. переходе из S- в R-форму, данные бактерии утрачивают О-специфи-ческие боковые полисахаридные цепи.
В ядре различают две области - внутреннюю а также внешнюю. Внутренняя округ представляет собой пентасахарид из остатков гептозы а также трех остатков 2-кето-З-дезоксиоктановой кислоты. Внешняя округ состоит из гексозного сахарида.
Обобщенная структура липида Же характеризуется наличием центрального дифосфорилированного дисахарида, состоящего из остатков D-глю-козамина. Его молекулы сквозь эфирную или амидную союз могут быть за-
мешены остатками D-3-ацилоксиацила (или D-3-гидрооксиацила). Понятно, что сейчас жирные кислоты в составе липида Же находятся в плотной гексагональной упаковке, располагаются параллельно приятель другу а также ориентированы в одном направлении.
Для биологической активности молекул LPS свойственны: пирогенность, летальная токсичность, антигенность, митоген-ность, связывание вместе с мембранами эукариотических клеток (чрез CD 14), антикомплементарная активность, активация комплемента, индукция гиперчувствительности 1 (немедленного) вида, индукция воспалительной реакции, неспецифическая (поликлональная) иммуностимулирующая активность.
— Пирогенность липополисахарида обусловлена жирными кислотами, входящими в состав липида Но. Вместе с ними же связывают а также летальную токсичность при высоких дозах LPS.
Сильные антигенные параметры этой молекулы обусловлены достаточным молекулярным массой (около 30-50 кДа), жесткой, повторяющейся структурой полисахаридных эпитопов, способностью к Т-независимому ответу, наличием гидрофильного а также гидрофобного конца а также заряда.
— Митогенные параметры LPS связаны вместе с их способностью к многоточечному контакту вместе с мембранами В-лимфоцитов, сквозь повторяющиеся звенья полисахаридной цепи. В результате происходит их неспецифическая поликлональная активация.
Липополисахарид способен связываться вместе с мембранами многих клеток в организме хозяина. Примером рецепторов ради LPS вероятно прислуживать молекула CD 14, которая экспрессирована на мембранах нейтрофилов, макрофагов, дендритных клеток а также В-клеток. Вместе с LPS могут похоже связываться CD 1 lc; CD 18; CD 55 а также TLR-4 (Toll-like receptor-4).
Индукция воспалительной реакции происходит потом связывания LPS вместе с макрофагами а также нейтрофилами. В результате данные клетки начинают продуцировать воспалительные цитокины (IL-1, TNFa, IL-6) а также хемокины.
— Активация комплемента молекулами липополисахарида вероятно протекать как будто ровно по альтернативному, таким образом а также ровно по классическому пути. Альтернативный путь активации поддерживается структурами полисахаридной элементы молекулы - классический путь активации комплемента запускает липид Только.
— Антикомплементарная активность сводится к тому, что именно формирование мембраноатакуюшего комплекса происходит на О-специфических полисахаридных цепях, же никак не на мембране бактериальной клетки. Это предохраняет бактерию от лизиса.
— Индукция гиперчувствительности 1-го вида вызвана высоким уровнем образования IgE к детерминантам полисахаридной элементы молекулы.
Неспецифическая иммуностимулирующая (адъювантная) активность соединена:
1) вместе с выработкой цитокинов активированными клетками иммунной системы;
2) вместе с повышением экспрессии корецепторных молекул на поверхности лимфоцитов, в результате которой увеличивается эффективность презентации антигенов а также кооперативных взаимодействий посреди Т- а также В-клетками;
3) вместе с усилением антигенпрезентируюших функций макрофагов а также дендритных клеток.
В так же время интересны обстоятельства, в силу которых липополисахарид вероятно рассматриваться как будто фактор патогенности, (т.е. как будто фактор зашиты возбудителя от механизмов иммунного киллинга организма хозяина). Здесь нужно выделить:
1. Токсические параметры LPS. В больших количествах данные молекулы могут серьезно дестабилизировать различные функции организма, вплоть вплоть до летального исхода. Токсические эффекты подрывают умение организма к сопротивлению.
2. Митогенную активность, выражающуюся в поликлональ-ной (неспецифической) активации В-лимфоцитов; она инги-бирует неприятный иммунный ответ.
3. Антикомплементарную активность LPS, защищающую бактерии от комплемент-зависимого цитолиза.
4. Молекулы липополисахарида, вернее, их полисахарид-ные цепи, отнюдь не являются жизненно необходимыми структурами с целью многих грамотрицательных бактерий. Данные бактерии нетрудно диссоциируют из S- в R-формы. Вызывая интенсивный иммунный ответ на полисахаридные детерминанты LPS, бактерии как будто бы «обманывают» иммунную систему, «отвлекают» ее от иных жизненно важных факторов. Это особенно характерно ради бактерий, способных к внутриклеточному персистированию.
Кроме того, молекулы липополисахарида, индуцируя иммунный ответ ровно по гуморальному типу, способствуют выработке в лимфоидных органах цитокинов гуморального ответа (IL-4, IL-10). Это приводит к тому, что сейчас иммунный ответ, в обмен эффективного с целью многих инфекций клеточного вида, «переключается» на гуморальный. Этак, к примеру, происходит при бруцеллезе, в какое время при высоком титре антител к полисахаридным детерминантам LPS бруцелл вероятно совсем отсутствовать защитный эффект.
В в таком случае же время нужно отметить, что сейчас ради многих иных бактерий (E.coli, лептоспир а также др.) связывание антител вместе с липополи-сахаридами их мембран означает резкую ингибицию патогенных свойств, вплоть впредь до полной неприживаемости в организме хозяина. Считается, что сейчас гуморальный тип иммунного ответа при этих инфекциях наиболее эффективен.
Для уменьшения количества липополисахаридов в организме как правило применяют инфузионную (антитоксическую) терапию или снижают число LPS-продуцируюших бактериальных клеток вместе с помощью химиотерапевтических средств.
8.2.4. Пептидогликаны бактериальной стенки
Пептидогликан - один из основных структурных элементов микробной клеточной стенки. В ней он создает надмолекуля-ную структуру, которая в виде целого слоя окружает бактерию поверх ее цитоплазматической мембраны. Пептидогликановый слой представляет собой структурный каркас клеточной стенки.
Структура пептидогликана (синонимы: муреин, мукопеп-тид) представлена в основном дисахаридом, к которому присоединена тетрапептидная боковая цепь.
Основу структурной единицы пептидогликана составляют N-ацетилг-люкозамин а также мурамовая кислота, которая очень зачастую лежит в N-aue-лированной форме (в виде N-ацетилмурамовой кислоты). К мурамовой кислоте, чрез амидную частица, присоединяется пептид, состоящий из четырех аминокислот. Второй а также четвертый аминокислотные остатки, как будто положение, константны а также представлены D-глутаминовой кислотой а также D(L)-аланином. Первая аминокислота - всегда L-аланин, же третья около различных бактерий вероятно варьировать. Зачастую ее определяют как будто 01_-2,6-диаминопи-мелиновую кислоту.
Приблизительно 70% всех тетрапептидов перекрестно сшиты промеж собой сквозь 0-аланин-(0)-мезо-диаминопимелиновые связи. Такое объединение обеспечивает всей структуре пептидогликанового слоя исключительную прочность, что именно разрешает ему прислуживать каркасом всей клетки.
Биологические функции пептидогликана очень отлично известны. Поскольку пептидогликан является константной структурой, встречающейся около многих вирулентных а также ави-рулентных бактерий, иммунная система многоклеточных организмов отлично вместе с ней знакома а также активно на нее отвечает.
Пептидогликаны обладают митогенным эффектом, стимулируют выработку иммуноглобулинов а также могут запускать реакции активации комплемента. Полагают, что сейчас пептидогликаны могут подключать как будто альтернативный, таким образом а также классический путь активации.
Основной же эффект пептидогликанов связывают вместе с активацией макрофагов. Макрофаги имеют на своей мембране высокоаффинные рецепторы к бактериальному пептидогликану
и при их активации, возникающей в результате связывания, усиленно вырабатывают провоспалительные цитокины (TNFa, IFN-y, IL-1). Секретируемые цитокины оказывают регулирующее деяние а также на другие клетки (Т, В а также NK). На Т-клетках похоже обнаружены рецепторы к пептидогликану.
Высокомолекулярные структуры пептидогликана, выделенные из некоторых бактерий а также кокков, обладают выраженным пирогенным эффектом. Однако пока что отнюдь не вполне понятно, вместе с какими структурами молекулы он связан.
Патогенетические параметры пептидогликанов, согласно всей видимости, обусловлены их активирующим воздействием на систему иммунитета. Внушительные количества пептидогликана чрезмерно активируют клетку, что именно в конечном итоге а также приводит к извращению а также ингибиции многих реакций иммунитета (согласно типу обратной связи). Кроме того, плотные структуры пептидогликана повышают физическую устойчивость бактерий к повреждающим факторам внешней среды.
8.2.5. Факторы охраны от фагоцитоза а также внеклеточного
цитолиза
Функция зашиты от фагоцитоза - важнейшая в механизме противостояния иммунитету ради многих возбудителей. При этом преодоление киллерных механизмов, развиваемых фагоцитом, вероятно происходить на разных этапах а также достаточно зачастую дублируется.
Несмотря на в таком случае, что именно механизмы, позволяющие возбудителям ускользать от действия фагоцитов, уже в многом отнюдь не ясны, все-таки дозволено проследить какие-в таком случае общие тенденции в этом процессе. Прежде всего, в противодействии механизмам фагоцитарной адгезии а также поглощения решающую роль играют капсулы а также капсулоподобные структуры микроорганизмов. Дозволено определить их основные функции в качестве факторов патогенности.
Во-первых, капсулы экранируют иммуноактивные структуры бактериальной клетки.
Во-вторых, вещества, входящие в состав капсул, обладают, как будто положение, сильными гидрофильными свойствами. Понятно, что именно чем гидрофильнее объект, тем труднее он поддается фагоцитозу. Таким образом, гидрофильность, объясненная капсулой, предохраняет бактерию от фагоцитоза.
В-третьих, легкая отделяемость капсульных структур а также слизи от бактериальной клетки объясняет ложную союз фаго-
цита а также возбудителя. Это происходит благодаря тому что, что сейчас лиганд, связавший фагоцит вместе с возбудителем, вернее, вместе с его капсулой, почти что отнюдь не фиксируется на бактериальной клетке, а также возбудитель «ускользает» от фагоцитоза.
В-четвертых, капсула вероятно защищать клетку возбудителя от токсичных продуктов респираторного взрыва, гидролитических ферментов лизосом а также гранул лейкоцитов.
Материалом бактериальных капсул могут прислуживать молекулы как будто белковой, этак а также полисахаридной природы. Например, основное капсульное вещество сибиреязвенного микроба ровно по своей структуре представляет нераз-ветвленный полимер D-глутаминовой кислоты. Оно придает всей клетке выраженные гидрофильные параметры, затрудняющие фагоцитоз. Полагают, что именно основной эффект патогенеза B.antrax связан вместе с совместным антифагоцитарным действием капсулы, затрудняющей поглощение а также сибиреязвенного токсина, кой непосредственно воздействует на фагоцит.
Капсулы пневмококков представлены в основном веществом полисахаридной природы, которое в неактивном состоянии имеет вид студенистого гидрофильного геля, без затруднений смываемого водой. Излишек гидроксильных групп придает большинству этих молекул отрицательный заряд. Характерной структурной их особенностью является в таком случае, что именно они построены предпочтительно из трех повторяющихся Сахаров - D-галактозы, D-глюкозы а также L-рамнозы. Их смесь образует больше сотни иммунологически разных типов капсульных полисахаридов. Капсульные полисахариды отнюдь не лишь только обладают антифагоцитарной активностью, только а также надежно защищают пневмококки от воздействия кислородных радикалов, ферментов а также иных токсичных продуктов.
Слизистая капсула синегнойной палочки представлена предпочтительно полисахаридами а также веществом гликолипопротеиновой природы. Оно в виде толстого неравномерного желеобразного слоя покрывает всю клетку. Материал капсулы нетрудно смывается водой а также играет основополагающую роль в антифагоцитарных функциях возбудителя. При этом основные антифагоцитарные механизмы обусловлены структурой гликолипополисаха-рида, точнее, его полисахаридным компонентом. Же за умение вызывать лейкопению ответственна липидная доля этой молекулы, так как она, взаимодействуя вместе с нейтрофилами, способствует выведению этих клеток из кровотока.
Антитела к молекулам, формирующим капсулу, способны при их достаточной концентрации преступать ее функции а также «отменять» антифагоцитарный эффект. В итоге большинство вирулентные микроорганизмы все-таки подвергаются фагоцитозу а также уничтожаются системой иммунитета.
В так же время капсула, образуя гелеподобные структуры, остается очень проницаемой с целью многих активных молекул (иммуноглобулинов, комплемента а также др.). В связи вместе с этим
у патогенных микроорганизмов сформировался второй «эшелон» охраны, позволяющий им больше успешно противостоять атаке с стороны системы иммунитета. Примером этакий охраны могут прислуживать молекулы стафилококкового протеина Однако или протеина М стрептококков.
Протеин Же постепенно распределен ровно по поверхности стафилококков а также ковалентно связан вместе с пептидогликаном своим Вместе с-терминальным концом. N-концевая частица молекулы обладает уникальной способностью связываться вместе с Fc-фрагментом IgG, точнее, вместе с участком, охватывающим Сн2- а также СнЗ-доме-ны. При этом одна молекула протеина Же вероятно связать две или незначительно больше IgG.
Таким образом, IgG фиксируется на поверхности стафилококка, а никак не как будто обыкновенно, но другим концом. Поскольку Fc-области IgG оказываются связанными, они далеко не лишь далеко не могут выполнять свою функцию в адгезии стафилококка к фагоциту, однако, сильнее того, экранируют поверхностные антигены стафилококков от распознавания другими клетками иммунной системы. В случае если к этому добавить, что сейчас комплекс протеин A—IgG способен связывать белки комплемента, так функция протеина Однако в антифагоцитарной защите становится снова не менее значимой.
Кроме того общеизвестно, что именно молекулы сего белка обладают митогенной а также интерфероногенной активностью. В в таком случае же время, при развитии гуморального иммунного ответа подобные молекулы могут выступать в роли супрессивных факторов.
Интересно, что именно похожие параметры - взаимодействовать вместе с Fc-фрагментом IgG 1 - обнаружены а также около капсульных полисахаридов некоторых диплококков. скорей всего, подобный механизм зашиты от иммуноглобулинов получил значительное распространение в природе.
М-протеин стрептококков группы Же похоже имеет поверхностную локализацию а также покрывает клетку микроба подобно бахроме. Он вероятно нетрудно смываться около некоторых сероваров стрептококков а также существовать в внеклеточном состоянии. Основная патогенетическая функция сего белка заключается в противодействии опсонизируюшему действию системы комплемента. Полагают, что именно протеин М стерически нарушает взаимодействие системы пропердина вместе с пептидогликаном а также маскирует рецепторы с целью фиксации СЗЬ.
Таким образом, около микроорганизмов имеются капсулы, какие препятствуют контакту а также адгезии микроба на поверхности фагоцита, а также подкапсульные белковые структуры, какие усиливают экранирующий эффект. скорей всего, имеются а также другие, снова далеко не изученные механизмы, препятствующие адгезии а также фагоцитозу патогенных возбудителей. Нужно отметить, что именно специфические антитела против таких составляющих, как будто положение, достаточно эффективно блокируют их патогенетические функции.
Защиту от токсичных форм кислорода, окиси азота а также ферментов могут похоже создавать капсульные структуры или специ-
ально продуцируемые ферменты. Например, большинство бактерии вырабатывают каталазу (которая разрушает Н202 фагоцитов) а также супераниондисмутазу (воздействующую на супероксидный анион). Клетки М.leprae окружает слой антиоксидантних молекул фенольного гликолипида, какой инактивирует свободные кислородные радикалы.
Целый набор факторов патогенности связан вместе с механизмами нарушения киллинга микроорганизмов внутри фагоцитов. Несомненно, что сейчас большинство бактерии (M.tuberculosis а также лейшмании) выделяют низкомолекулярные соединения аммония, какие блокируют в фагоцитах подвижность лизосом а также их слияние вместе с фагосомами. Подобный же эффект вызывают а также отдельные полианионы - полиглутаминовая кислота а также сурамин.
Автором несомненно, что именно вирулентные штаммы бруцелл продуцируют низкомолекулярные нуклеоподобные молекулы, какие схоже ингибируют процесс фаголизосомного соединения, что именно а также объясняет возможности с целью паразитирования возбудителя внутри фагоцитов.
Еще одна внушительная группа факторов патогенности - это молекулы, ингибируюшие или, навыворот, имитирующие деяние тех или иных цитокинов. Таким образом, вирус Эпштейн—Барр секретиру-ет белок, имитирующий деяние IL-10 а также подавляющий активность ТЫ клеток. Но вирус саркомы Шоупа секретирует компонент, связывающий TNFa. Кстати, нужно отметить, что сейчас способностью индуцировать или изменять выработку цитокинов в организме хозяина обладают очень большинство бактериальные антигены.
Представленные в этом разделе основные группы факторов патогенности нужно рассматривать как только как будто некий иллюстративный материал, свидетельствующий об огромном многообразии этих факторов а также об их уникальных функциях. Как наблюдаем, паразитировать в организме хозяина удается едва только тем микроскопическим формам жизни, какие в ходе эволюции приобрели тот или прочий средство противодействия защитным механизмам системы иммунитета.

Адаптивный иммунитет - вторая линия защиты

admin — Mon, 07 Sep 2009 10:03:38 +0000

Реакции адаптивного иммунитета развиваются немедленно же вслед за реакциями воспаления. В организме они сводятся к отбору а также спешному размножению лимфоцитарных клонов, способных специфически распознавать антигены возбудителя. В дальнейшем клетки этих клонов, дифференцируясь, вырабатывают специфически направленные молекулы - антитела, или, специфически распознавая мишени, убивают их.
Антитела круто усиливают эффективность реакций первой линии охраны (фагоцитоза, внеклеточного цитолиза, цитолити-ческих эффектов комплемента а также др.) Они повышают «прицель-ность» действия этих реакций, указывая настроение атаки факторам врожденного неспецифического иммунитета.
Как нужно из предыдущего раздела, включение первой линии иммунной охраны основано на проявлении реакций врожденного иммунитета. Развиваются они благодаря древним, эво-люционно закрепившимся механизмам распознавания составляющих возбудителей а также материала собственных поврежденных клеток. С целью удаления из организма непатогенных а также слабовирулентных микроорганизмов этих факторов, согласно всей видимости, вполне очень.
В случае же массивного заражения или высокой вирулентности внедрившихся микроорганизмов в защиту вступает вторая, сильнее специализированная черта обороны.
Включается она примерно одновременно вместе с развитием реакций неспецифического, врожденного иммунитета. Однако ради ее совершенствования требуется время, поэтому проявляется она немного позже.
7.1. ТРАНСПОРТ АНТИГЕНОВ
Развитие специфических иммунных реакций требует взаимодействия различных клеток, а также предварительно всего Т- а также В-лимфоцитов, какие способны распознавать специфичность антигенов. Наиболее дружественные условия с целью такого взаимодействия
имеются всего лишь в структурах специализированных органов. Ими, как будто уж было сказано, являются вторичные органы лим-фоидной системы (лимфоузлы, селезенка а также др.).
Таким образом, антиген (нативный или разрушенный) вероятно быть доставлен из очага воспаления в здешний лимфоид-ный орган или вместе с током лимфы (или крови), или антигенпре-зентирующими клетками. Полагают, что именно второй путь больше совершенен а также является основным.
Примером поступления антигена в лимфатический узел вероятно прислуживать захват а также транспортировка антигенного материала вместе с кожной поверхности белоснежными отростчатыми эпидермоцитами (см. гл. 3.3). При этом происходит их дифференциация (превращение) сквозь стадию вуалевой клетки в зрелые дендритные клетки, способные представлять сейа#однако антиген антигенспецифи-ческим лимфоцитам. Таким образом как будто интердигитальные клетки локализованы в лимфоузлах предпочтительно в тимусзависимых зонах, так текущийа#однако путь транспортировки антигена рассматривают как будто основной фактор включения Т-клеточного ответа.
При другом варианте поступления антигена вместе с током крови или лимфы наибольшее значение приобретает связывание а также презентация антигенов макрофагами а также В-лимфоцитами. Кроме того, единый ряд антигенов (Т-независимые антигены) могут непосредственно сами подключать В-клетки, связываясь вместе с их анти-генраспознаюшим рецептором (BCR).
7.2. ЗАДЕРЖКА (УЛАВЛИВАНИЕ) ЛИМФОЦИТОВ А также ЗАПУСК НАЧАЛЬНЫХ ЭТАПОВ АДАПТИВНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА
Сразу же затем доставки в лимфатический узел продуктов из очага воспаления (антигенов, продуктов активированных клеток а также т. д.) в соответствующем лимфоидном органе развиваются процессы, напоминающие реакции локального воспаления. При этом развивается сосудистая реакция, однако активированные макрофаги а также клетки стромы лимфоузла начинают выделять воспалительные цитокины (IL-1, TNFa, IL-6), пептиды-хемо-кины а также др. Интенсивность кровотока а также рециркуляция при этом возрастают.
Вслед за этим развивается занимательный эффект, получивший название задержки или улавливания («ареста») лимфоцитов.
Вначале почти под влиянием цитокинов (особенно В-хемокинов) происходит задержка в лимфоузле всех лимфоидных клеток. Спустя немножко минут отток восстанавливается, только сохраняется запрет на отток клеток, несущих специфичные рецепторы к этому антигену.
Полагают, что именно эффекты задержки оттока лимфоцитов развиваются в ответ на специфическое связывание лимфоиитарных рецепторов вместе с антигеном. Причем нынешнийа#только процесс совпадает вместе с начальным этапом активации клеток воспалительными цитокинами.
Таким образом, в протяжении короткого времени (немного часов) в лимфоузле происходит скопление основной массы ан-тигенспеиифичных лимфоцитов организма. Эффект сего механизма очень результативен с целью совершенствования иммунного ответа, так как концентрация циркулирующих клеток, сильнее или не более специфичных к этому антигену, вначале чрезвычайно мала. Механизм же улавливания разрешает эффективно концентрировать их в одном месте.
Исходным ради запуска адаптивного иммунного ответа является момент, в какое время в региональном лимфоидном органе присутствуют:
1) антигенпрезентируюшие клетки, несущие на своей поверхности антигены в комплексе вместе с молекулами МНС класса II;
2) активированные лимфоциты различных популяций, специфичные к этому антигену;
3) микроокружение, обеспечивающее синтез соответствующих цитокинов - IL-1, IL-12, хемокинов а также др.
Как положение, с целью запуска иммунного ответа (ради многих антигенов) требуется активация Т-хелперов - Th. Антигены, ответ на какие развивается вместе с помощью Th, получили название тимусзависимых, же самолично ответ - тимусзависимым иммунным ответом. Прочий вариация, в какое время участия Th далеко не требуется, называют тимуснезависимым иммунным ответом.
Полагают, что сейчас активация Th происходит следующим образом. В тимусзависимых зонах лимфоидных органов Th контактируют в норме вместе с дендритными клетками. В среде «улавливания» подобный контакт зачастую устанавливается чрез экспрессированные на дендритных клетках молекулы ICAM-1, взаимодействующие вместе с интегрином LFA-1. При распознавании Т-хелпером соответствующего антигенного комплекса на поверхности АРС возникает сигнал, кой активирует интегрин а также мастерит всю союз не менее прочной. В этом случае возникает снова одна союз: корецептор CD28 взаимодействует вместе с CD80 а также CD86 на мембране дендритной клетки (см. гл. 3.6.1.1).
В итоге чрез TCR а также корецепторы в клетку подается сигнал, приводящий к активации клетки а также экспрессии на ее поверхности рецептора ради IL-2.
Сущность сего внутриклеточного сигнала состоит в реакции фосфори-лирования тирозина, осуществляемой тирозинкиназами, ассоциированными вместе с корецепторами CD4. В дальнейшем запускается каскад реакций, в которых существенную роль играют тирозинкиназы различных групп. В итоге это приводит к активации фосфолипазы Вместе с. Она индуцирует высвобождение внутриклеточного Са++, кой связывается вместе с кальциневрином а также активирует цитоплазматические факторы транскрипции. Мигрируя в ядро, они включают гены, важные ради выработки IL-2 а также экспрессии рецепторов ради IL-2. (конкретнее см. гл. 3.6.2). К тому же данные Т-хелперы начинают сами выделять IL-2, включая самоактивируюший механизм запуска пролиферации. Так существует в результате происходит усиленное размножение клеток данного клона. Биологический смысл сего явления вполне понятен - оно разрешает в короткое время поднять малочисленную популяцию антигенспецифических клеток в множество момент.
После нескольких делений (такие клетки называют ThO-клетки) происходит деление хелперов на две основные субпопуляции, ТЫ а также Th2 (см. гл. 3.5.2), определяющие в дальнейшем преимущественный тип иммунного ответа - клеточный или гуморальный.
В «решении» дилеммы - пойдет ли ответ согласно клеточному или гуморальному типу - принимают участие большинство факторы. Прежде всего, это зависит от структуры а также дозы самого антигена, но похоже от путей его проникновения в организм. Этак, дифференциации в Thl а также развитию клеточного ответа способствуют:
— высокие или очень низкие дозы антигена;
— наличие в его составе гидрофобных групп;
— представление антигена макрофагами а также дендритными клетками лимфоузлов;
— высокие концентрации IL-12 в микроокружении лимфоцитов;
— проникновение антигена сквозь кожные барьеры. Дифференцировке в Th2 а также развитию гуморального ответа
способствуют:
— средние дозы антигена;
— презентация антигена В-клетками;
— высокие концентрации IL-4 а также микроокружение селезенки или лимфоидных органов слизистых оболочек;
— пероральное или интраназальное проникновение антигена.
Для направления дифференцировки ThO в нужную сторону существуют различные вещества. Например, вакцинация вместе с пол-
ным адъювантом Фрейнда приводит к развитию клеточного ответа (ТЫ), однако совместно вместе с алюмокалиевыми квасцами или гидроокисью алюминия - к гуморальному (Th2). С целью усиления дифференцировки в направлении Th2 клеток применяется схоже холекальцийферрол.
Если образуется «перевес» той или другой популяции, в таком случае это расположение впоследствии всего лишь укрепляется, так как существует их обоюдный антагонизм. Продукт Thl - интерферон 7 подавляет совершенствование Th2 клеток, однако продукт Тп2-клеток - IL-10 подавляет совершенствование ТЫ хелперов. Данные механизмы поддерживают определенную доминантность а также антагонизм клеточной а также гуморальной форм иммунного ответа. По всей видимости, организм как будто бы «нащупывает», который механизм наиболее эффективен ради нейтрализации возбудителя, а также следом концентрируется поэтому на нем, никак не «тратя силы» на реализацию неэффективных механизмов.
Тем отнюдь не не более, в естественных среде инфекционного процесса проявления недоминантной формы также могут сохраняться, особенно на ранних этапах совершенствования инфекционной хвори.
Следует отметить, что сейчас тип иммунного ответа в многих случаях вероятно прислуживать прогностическим признаком. Например, появление высоких титров антител при туберкулезе или лепре означает неблагоприятный прогноз ради течения хвори.
Таким образом, запуск реакций специфического иммунного ответа как правило имеет в своей основе:
1) совершенствование воспалительной реакции в лимфоидном органе;
2) концентрацию антигенспецифических клонов лимфоцитов;
3) активацию а также пролиферацию Т-хелперов вместе с дальнейшей ориентацией дифференцировки в Thl-клетки (клеточный иммунный ответ) или в Th2 (гуморальный иммунный ответ).
7.3. КЛЕТОЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ
Клеточный иммунный ответ достаточно разнообразен, а также далеко не все его проявления очень изучены.
В настоящее же время дозволено выделить немного типов клеточного иммунного ответа, какие отличаются как будто согласно механизму реакции, этак а также согласно составу участвующих клеток:
1) реакция гиперчувствительности замедленного вида;
2) цитотоксический Т-клеточный ответ;
3) реакция отторжения трансплантанта. Из них первые две наиболее значимы с целью инфекционной патологии а также благодаря тому что будут рассмотрены конкретнее.
7.3.1. Гиперчувствительность замедленного типа
Гиперчувствительность замедленного вида была одной из первых иммунологических реакций, которая использовалась с целью диагностики туберкулеза, а также благодаря тому что достаточно отлично изучена.
В основе реакции замедленного вида лежит специфическое иммунное воспаление, которое развивают неспецифические клетки - макрофаги. Однако ради совершенствования подобный воспалительной реакции макрофаги имеете право быть активированы специфическими Т-хелперами. Это подразумевает, что сейчас организм вынужден быть сенсибилизирован (т. е. предварительно вынужден контактировать вместе с определенным антигеном). Благодаря этому в организме начинают появляться Th-клетки, специфически распознающие оныйа#однако конкретный антиген.
После контакта вместе с клетками APCS, презентирующими антиген, Т-хелперные клетки начинают выделять мешанина цитокинов (IFN7, TNFa, IL-2). Данные цитокины мошно активируют макрофаги. В ответ макрофаги развивают реакции респираторного взрыва а также секреторной дегрануляции, секретируют NO” а также ее метаболиты. Это способствует разрушению далеко не лишь инфекта, а а также собственной ткани. В результате, на месте проникновения инфекта (или антигена) развивается локальное воспаление, выражающееся в формировании ограниченной плотной припухлости.
Реакции замедленного вида могут развертываться лишь в организме, в котором имеется многочисленная популяция специфических с целью данного антигена Т-хелперов, вернее, ТЫ-клеток. Такая ситуация вероятно развертываться в инфицированном, вакцинированном или специально сенсибилизированном организме. Гиперчувствительность замедленного вида является одной из форм охраны организма от инфекта.
При этом вначале развивается индуктивная фаза, в которой, как будто отмечено выше, происходит активация ThO (CD4+), но следом их дифферении-ровка. В данном случае в направлении ТЫ. Затем в второй (эффектор-ной) фазе реакции данные Th I клетки взаимодействуют вместе с АРС$, презентирующими им тот же антиген. Возникает сигнал (спустя TCR), кой усиливается взаимодействием костимулирующей молекулы CD28 (с стороны ТЫ) а также молекулы CD80 (с стороны макрофага). При этом ТЫ активируется а также начинает синтезировать цитокины IFN-y, IL-2, TNFa, GM-CSF.
Эти цитокины (особенно IFN7 а также TNFa) мошно активируют макрофаги, какие приобретают выраженные бактерицидные а также цитолитиче-ские параметры. Одновременно они сами выделяют внушительный набор цитокинов (IL-1, IL-6, TNFa, IL-12), хемокины, О2″, N0 а также другие продукты. Внушительное число таких цитокинов объясняет совершенствование широкого спектра общих а также местных реакций. Вырабатываемые хемокины а также продукты деструкции тканей привлекают в очаг новые моноциты. Присутствие GM-CSF стимулирует миелопоэз, только IL-2 - пролиферацию Т-лим-фоцитов.
Характерно, что именно воспалительная реакция сопровождается при этом достаточно слабо выраженной сосудистой реакцией. Вместе вместе с тем в очаге воспаления развивается бурная инфильтрация тканей, что сейчас выражается в сильном уплотнении воспаленного участка.
Таким образом, в основе гиперчувствительности замедленного вида лежит никак не активность цитотоксических CD8+ Т-лим-фоцитов (как будто считалось раньше), только деятельность Т-хелперов (CD4+ клеток), активирующих макрофаги, какие в свою очередь а также вызывают воспалительную реакцию.
7.3.2. Цитотоксическая реакция Т-клеток
Специфический цитотоксический эффект (неприятный контактный киллинг) как правило развивают Т-киллеры, т. е. Т-клетки, как будто положение, несущие маркер CD8+. Активацию этих клеток обусловливают АРС$. Однако антиген (пептид) вынужден быть встроен никак не в продукты МНС класса II, но в молекулы МНС класса I (см. гл. 3.5.2). Такая активация вероятно быть обусловлена распознаванием антигена Т-клеточным рецептором а также включением костимулируюших молекул CD28—CD80. Конечным результатом сего процесса является активация Т-киллера, его бласттрансформация а также экспрессия на его поверхности рецепторов ради IL-2. В дальнейшем присутствующие в этом месте же активированные Т-хелперы (ТЫ) выделяют IL-2. Выполняя роль фактора роста, цитокин заставляет настоящий клон Т-киллеров про-лиферировать. Кроме того, IL-2 могут вырабатывать а также сами С08+-клетки, что именно обеспечивает им размножение согласно аутокрин-ному механизму самоподдержания.
Следует отметить, что сейчас мембранный контакт с целью пре-Т-кил-леров вместе с Т-хелперами полно никак не обязателен (как будто это считалось раньше), но активация вполне вероятно происходить вместе с помощью цитокинов. Больше того, описаны условия, в какое время дифференциация Т-киллеров происходила вообще кроме помоши Т-хелперов. Ради сего нужна высокая концентрация IL-2, TNFa и/или IL-15.
Таким образом, контакт с специфическим пептидом подключает каскад реакций, благодаря которым возникает возможность пролиферации а также накопления внушительного количества клеток специфического клона. В дальнейшем данные клетки обеспечивают цитотоксический киллинг клеток-мишеней, на поверхности которых экспрессированы антигены нужной специфичности в комплексе вместе с молекулами МНС класса I.
Основной механизм киллинга примерно идентичен механизму вместе с использованием перфоринов а также гранзимов, какой неспецифически развивают NK-клетки (см. гл. 6.3.4). Однако в отличие от неспецифических NK-клеток, репертуар киллерно-го механизма Т-клеток сильнее разнообразен а также совершенен.
Наряду вместе с высвобождением гранул, важную роль в киллинге мишеней играет экспрессия на поверхности киллера лиганда ради молекул Fas (CD95, молекулярная масса 48 кДа). Оныйа#Однако ли-ганд (FasL), взаимодействуя вместе с Fas-молекулами мишени, передает «сигнал смерти» внутрь клетки, что именно а также вызывает ее программированную конец (апоптоз). Считается, что сейчас в передаче летальных сигналов клеткам-мишеням вероятно принимать участие похоже а также TNFa, какой секретируют Т-киллеры (CD8+). При этом апоптоз вероятно развертываться а также потом того, как будто Т-киллер отделился от мишени.
Отмечают, что именно конструкция Fas-молекул а также рецептора ради TNFa очень похожи, однако TNFa объясняет конец клетки-мишени похоже ровно по механизму апоптоза. (Иной раз киллерные эффекты сквозь Fas-молекулы могут развивать а также CD4+ клетки.)
При взаимодействии этих рецепторов включается сигнал спустя молекулы, связанные вместе с доменом гибели (DD) в внутриклеточной элементы рецептора Fas. Данные сигналы приводят к активации сериновых протеиназ - каспаз. Последние сквозь каскад реакций активируют эндонуклеазы, однако те, в свою очередь, включают дефрагментацию ДНК. Механизм расщепления ДНК - основной механизм апоптоза.
7.4. ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ
Специфический гуморальный иммунный ответ обусловлен секрецией В-лимфоцитами а также плазматическими клетками специфичных с целью антигена молекул, называемых антителами. Как упоминалось выше, антитела обладает бифункциональной активностью а также могут связываться как будто вместе с антигеном, таким образом а также вместе с соответствующими рецепторами на поверхностях мембран многих клеток. Это их свойство а также объясняет огромное многообра-
зие иммунологических реакций. Различают две фазы гуморального иммунного ответа - индуктивную а также продуктивную.
7.4.1. Индуктивная фаза гуморального ответа (распознавание антигена а также взаимодействие вместе с Т-хелперами)
Под индуктивной фазой гуморального иммунного ответа понимают процессы, в протяжении которых В-лимфоциты получают ряд необходимых сигналов ради своей пролиферации а также дифференцировки.
В механизмах получения стимулирующих сигналов около В-клеток имеются отдельные особенности. Это связано с способностью В-лимфоцитов выполнять роль специфической ан-тигенраспознающей клетки, которая вероятно как будто процессиро-вать антиген, таким образом а также представлять его Т-хелперам, в составе комплекса вместе с молекулами МНС класса II.
Различают 2-ва механизма включения В-клеток - тимусза-висимый а также тимуснезависимый.
/. Первый - тимусзависимый, требует участия в этом процессе активированных Т-хелперов (CD4+).
Полагают, что именно Т-хелперы предварительно имеете право быть активированы антигеном, презентированным другими APCS (конкретнее О процессах переработки антигена, его процессинге а также презентации см. гл. 3.3). При этом отмечают, что сейчас В-лимфоциты имеют как будто бы 2-ва центра связывания (в этом проявляется их двойная природа - антигенраспознающей а также антигенпрезенти-рующей клетки).
В-лимфоциты связывают свободные антигены соответствующей специфичности чрез В-клеточный рецептор (BCR). Так существует образуется комплекс BCR - антиген.
Необходимо отметить ту важную роль, какую играют фолликулярные дендритные клетки. Они способны длительно сберегать антигены на своей поверхности, особенно в виде иммунных комплексов. Поэтому к этим антигенам, представленным на поверхности фолликулярных дендритных клеток, а также «апробируют» сродство собственных BCR те лимфоциты, какие присутствуют в составе лимфоидных фолликулов.
Если структура антигенного эпитопа оказалась комплиментарной BCR (положительное распознавание), В-лимфоцит получает соответствующий сигнал. При этом важную роль в процессе взаимодействия играют коре-цепторные молекулы В-клеток (CD2I, какие связываются вместе с рецепторами CD23 на поверхности дендритных клеток). Формируется комплексный
сигнал, какой приводит к экспрессии на поверхности В-лимфоцита молекулы Вс1-2, супрессирующей апоптоз. Это способствует тому, что сейчас клетка вместе с таким маркером выживает а также участвует в дальнейшем развитии иммунного ответа.
Все остальные В-клетки, далеко не получившие такого сигнала (в результате неспецифичности BCR, неспособности связываться вместе с дендритной клеткой или аутореактивные) а также отнюдь не получившие команды ради экспрессии Вс1-2, подвергаются апоптозу а также погибают.
Образовавшийся на поверхности В-лимфоцита комплекс BCR - антиген, погружается внутрь лимфоцита, в каком месте подвергается частичному расщеплению - процессингу.
Образующиеся в ходе процессинга антигенные пептиды встраиваются в молекулы МНС класса II а также экспрессируются на поверхность В-клетки с целью предоставления Т-хелперам.
Таким образом, пептид, какой предоставляется Т-хелперам, является составной частью той же молекулы, что сейчас а также эпитоп, распознаваемый BCR. Однако он полно далеко не идентичен ему. Его природа а также структура вероятно быть абсолютно прочий. При условии если эпитоп, распознаваемый BCR, вероятно быть пептидной, полиса-харидной или другой природы, так эпитоп ради Т-хелперов - непременно пептид (см. рис. 3.5).
Полагают, что именно имеется определенный биологический смысл в таком, казалось бы, громоздком механизме. Он заключается в том, что сейчас в данном случае около В-клеток круто возрастает вероятность контакта вместе с Т-хелперами, несущими специфичность к различным частям антигенной молекулы, которую уж распознал BCR. В таком случае существует В-лимфоцит, имеющий одну специфичность, вероятно приобретать стимулирующий сигнал никак не от одного, же от нескольких вариантов Th, имеющих специфичность к различным эпитопам той же молекулы антигена.
Распознавание Т-хелперами соответствующей структуры на поверхности В-клетки (антигенного пептида в комплексе вместе с молекулой МНС класса II) влечет за собой последствия как будто ради В-лимфоцита, этак а также с целью сего Т-хелпера (более конкретно об механизмах связывания см. гл. 3.6.1.2).
В-клетка в результате такого контакта получает спустя BCR а также CD40 мощный сигнал, какой вызывает около нее пролиферацию (размножение) а также дифференцировку в плазматические клетки. Этому способствуют а также вырабатываемые Т-хелперами цитокины IL-4, 5, 6, 10.
Т-хелперы, получая сигнал в основном спустя TCR а также рецептор CD28 (см. рис. 3.5), дифференцируются в Th-2 клетки (хел-
перы гуморального ответа) а также начинают секретировать цитоки-ны, важные ради дальнейшего совершенствования а также дифференцировки В-клеток (IL-4, 5, 6, 10). В-клетки, выступая в роли антигенпрезентируюших клеток, как будто бы «склоняют» контактирующие вместе с ними ThO-клетки «на свою сторону», а также совершенствование иммунного ответа шагает ровно по гуморальному типу.
2. Второй - тимуснезависимый ответ никак не требует включающей роли Т-хелперов а также развивается в ответ на антигены, получившие название тимуснезависимых.
В настоящее время считают, что сейчас эффект тимуснезависимых антигенов подобен эффекту митогенов а также связан вместе с их строением. Одни антигены, связываются на поверхности лимфоцита одной своей частью вместе с BCR, же прочий - вместе с рецепторами ради митогенов. При накоплении достаточного (порогового) их уровня на поверхности клетки, включается митогенный сигнал, кой инициирует пролиферацию а также дифференцииров-ку В-клеток.
Другие антигены имеют конструкция цепей вместе с периодически повторяющимися фрагментами. Это способствует многоточечному связыванию рецепторов на поверхности В-лимфоцитов, которое а также объясняет включение митогенного сигнала.
Считается, что сейчас совершенствование тимуснезависимого иммунного ответа происходит вне зародышевых центров, вероятно пусть даже - вне лимфоидных органов.
В дальнейшем, впоследствии нескольких стадий делений (пролиферации), начинается продуктивная фаза образования антител.
7.4.2. Продуктивная фаза иммунного ответа (синтез антител)
Под продуктивной фазой гуморального иммунного ответа понимают процессы, в результате которых образуются эффек-торные клетки - плазматические клетки продуцирующие антитела, однако схоже В-клетки памяти.
После размножения, инициированного событиями, описанными в предыдущем разделе, бластные В-клетки дифференцируются вначале в плазмобласт, же далее в плазматическую клетку. Данные процессы происходят в медуллярных шнурах лимфатических узлов, же схоже в белоснежной а также красной пульпе селезенки. Плазматические клетки слизистых оболочек мигрируют в Lamina propria слизистых оболочек. скорей всего, что сейчас существуют а также другие варианты.
Основной же механизм дифференцировки В-лимфоцитов заключается в том, что сейчас происходит переключение синтеза мембранных иммуноглобулинов (BCR) на растворимые молекулы, секретируемые в внеклеточное пространство. Секретируемые иммуноглобулины представляют собой антитела вместе с той же специфичностью, что сейчас а также BCR. При этом интенсивность синтеза иммуноглобулинов круто возрастает.
Синтез разных цепей иммуноглобулинов происходит в полисомах клетки. Сборка шагает на мембранах комплекса Гольджи. Полагают, что именно сборка вероятно выполняться двумя путями.
В первом случае первоначально собираются тяжелые цепи, только потом к ним присоединяются легкие цепи. Во втором случае вначале собирается блок из одной тяжелой а также одной легкой цепи. Затем 2 подобных блока соединяются. В аппарате Гольджи антитела подвергаются гликозилированию, потом чего секретируются из клетки в внеклеточное пространство.
Зрелая цитоплазматическая клетка далеко не делится а также продуцирует антитела только лишь одной специфичности (т. е. она моноспецифична). Продолжительность жизни плазматических клеток составляет 4—7 суток. После выработки своего ресурса плазматические клетки подвергаются апоптозу.
Важную роль в процессе антителообразования отводят механизму переключения классов антител. Обычно на начальных этапах первичного иммунного ответа синтезируются в основном антитела класса М. Они начинают появляться на 2—3-й день потом введения антигена.
На больше поздних этапах начинают появляться IgG, IgA а также IgE. Переключение на выработку этих, больше специфичных антител, которые обладают не менее выраженным аффинитетом, осуществляется на этапе клеток-предшественников антителопродуцентов. При этом вначале изменяется класс мембранных рецепторов (BCR). А также при переключении на синтез секретируемых иммуноглобулинов класс антител не меньше никак не меняется.
Для реализации переключения должен быть присутствие цитокинов:
IL-4 - ради переключения на синтез IgG Ї а также IgE; IFNa - с целью переключения на синтез IgGЇ а также IgG3; Трансформирующий фактор роста (TGF) - ради переключения на синтез IgA (см. табл. 7.1).
Отмечают, что именно переключение в значительной степени связано вместе с Т-клет-ками. Перестройка структур ДНК зависит от сигналов, передаваемых чрез CD40L а также цитокины.
В процессе даже если первичного иммунного ответа сродство (аффинность) антител существенно возрастают (в 10-100 момент). Полагают, что именно это связано вместе с селекцией клонов В-лимфоцитов, которые обладают наибольшим сродством к структурам антигена. Подобный процесс - повышения аффинности антител в протяжении иммунного ответа - называют «созреванием аффинности антител».
Предлагают выделять 4 фазы в процессе первичного гуморального ответа.
/. Лаг-фаза - период потом проникновения антигена, в какое время антитела в крови уже никак не обнаруживаются.
2. Лог-фаза - период логарифмического нарастания титров антител.
3. Плато-фаза - период, характеризующийся стабильным уровнем антител в крови.
4. Фаза затухания - период, в протяжении которого титры антител снижаются.
Время совершенствования этих фаз а также титр синтезируемых антител зависят от природы а также структуры антигена, состояния организма, от дозы, путей проникновения антигена а также т. д.
В процессе совершенствования гуморального иммунного ответа происходит воспитание а также накопление другого важного продукта - В-клеток памяти. Они представляют собой популяцию небольших долгоживуших лимфоцитов, имеющих на своей поверхности внушительное число экспрессированных молекул Вс]-2++, что именно надежно предохраняет их от апоптоза. Иной их значительный опознавательный маркер - экспрессированные на мембране IgG или IgA (наивные В-лимфоциты несут в основном IgM).
Установлено, что именно В-клетки памяти образуются в зародышевых центрах вторичных фолликулов. В настоящее время отнюдь не известны точные механизмы, какие детерминируют процессы совершенствования В-клеток в цитоплазматические клетки или В-клетки памяти. Однако отмечается, что сейчас важную роль в этих процессах играют IL-1 а также наличие мембранного рецептора CD23. Из вторичных фолликулов, В-клетки памяти поступают в кровяное русло. Здесь они циркулируют достаточно длительное время (месяцы а также годы).
Таким образом, В-клетки памяти - это циркулирующие долгоживущие клетки, готовые к спешной пролиферации а также синтезу антител.
7.5. РЕАКЦИИ ИММУНИТЕТА, СВЯЗАННЫЕ Вместе с ФУНКЦИЕЙ АНТИТЕЛ
Как упоминалось выше, антитела - это бифункциональные молекулы, вариабельные области которых обладают специфичностью к какому-или антигену, только Fc-фрагмент имеет соответствующие рецепторы на мембранах многих клеток.
В связи вместе с этим антитела способны:
1) образовывать растворимые а также нерастворимые комплексы вместе с антигеном;
2) опсонизировать крупные объекты, адсорбируясь собственными Fab-фрагментами на поверхности этих объектов;
3) сквозь Fc-рецепторы адсорбироваться на мембранах некоторых клеток а также армировать их (т. е. в 2-м а также 3-м случае они выполняют функции лиганда ради специфического связывания антигена вместе с поверхностью клетки);
4) активировать комплемент ровно по классическому пути.
Такие параметры иммуноглобулинов позволяют клеткам врожденного неспецифического иммунитета выполнять свои защитные функции не менее прицельно а также эффективно, используя антитела.
7.5.1. Специфическая нейтрализация
Реакция нейтрализации инфекта вероятно двигаться путем простого присоединения антител к антигену. Особенно нагляден пример растворимых молекул вместе с ферментативной или токсигенной активностью. Антитела, присоединяясь к такому растворимому антигену, стерически изменяют его конформационную структуру, меняют гидрофобность а также электрический заряд молекулы. В результате фермент или токсин еще никак не вероятно выполнять свои функции а также нейтрализуется. Следствием сего вероятно быть инги-биция патогенных эффектов возбудителя (вероятно, даже если а также его жизнеспособности).
В наибольшей степени данные функции свойственны антителам классов IgA а также IgG2.
7.5.2. Активация комплемента а также цитолиз
Антитела, при взаимодействии с специфическим антигеном, активируют комплемент согласно классическому пути, что сейчас приводит к образованию цитолитического комплекса на поверхности клетки мишени. В конечном итоге это вызывает лизис клетки, несущий нынешнийа#только неприятный антиген.
Различные реакции, связанные вместе с образованием комплексов антиген—антитело, этак или по-иному способствуют развитию механизмов активации комплемента. Это приводит к многообразным неспецифическим реакциям (опсонизация, хемотаксиче-ские эффекты, анафилаксия а также т. д.), самыми непосредственными участниками которых являются активированные содержания комплемента (см. гл. 4.1.1).
7.5.3. Активация фагоцитоза
В фагоцитарных реакциях неспецифического иммунитета связывание вместе с объектом фагоцитоза происходит вместе с помощью ле-ктинов а также иных неспецифических рецепторов (см. гл. 3.1). «Армирование» (от англ. arm - вооружение) фагоцитов антителами (т. е. адсорбция антител на поверхности фагоцита спустя Fc-рецепторы) круто повышает их фагоцитарную активность в отношении специфической мишени. Обычно «армирование» макрофагов происходит сквозь FC7RI рецепторы. Такие макрофаги в научной литературе зачастую называются «иммунными» макрофагами (см. рис. 7.1).
В другом варианте антитела вначале фиксируются (Fab фрагментами) на поверхности крупного объекта, опсонизируя его. В дальнейшем, чрез Fc-рецепторы, нынешнийа#но комплекс присоединяется к фагоциту.
7.5.4. Реакции контактного а также внеклеточного цитолиза, связанные вместе с антителами
Обычные реакции цитолиза, развиваемые факторами естественного иммунитета, могут быть значительно усилены в отношении какого-или объекта при «армировании» киллерных клеток специфичными к этому антигену антителами. Дозволено отметить немножко таких эффектов.
1. «Иммунные» макрофаги (т. е. «армированные» антителами) при взаимодействии вместе с соответствующим специфическим антигеном на поверхности мишени получают очень здоровый ак-
тивируюший сигнал. В результате их потенциал ради внеклеточного а также контактного цитолиза круто усиливается. Возрастает похоже бактерицидная а также переваривающая умение этих клеток.
2. Другим типом клеток, увеличивающих свою эффективность за счет взаимодействия антител а также антигенов, являются NK-клетки, точнее, их субфракция (этак называемые К-клетки). Они несут на своей поверхности рецептор Fc7R.HI (CD 16), талантливый связываться вместе с IgGl а также IgG3. В случае опсонизации мишени антителами сего класса в реакцию могут запускаться естественные киллеры (NK). В то время начинаются антителозависи-мые цитотоксические реакции контактного киллинга.
3. Очень эффективной киллерной реакцией является внеклеточный цитолиз, развиваемый эозинофилами. Данные клетки несут на мембране рецепторы FC7RII (CD32) а также FceRII (CD23). При опсонизации мишени антителами классов IgG а также IgE эозинофилы присоединяются к ним чрез данные рецепторы а также целенаправленно осуществляют функцию внеклеточного цитолиза (см. гл. 3.2.1 а также 6.3.2). Особенно важны с целью этих реакций антитела класса Е, присоединяющиеся спустя FceRII-рецептор. Значимую роль отводят в этом месте похоже IL-5 (активатору эозино-филов), продуцируемому Th2- клетками.
4. Освобождение активных субстанций тучными клетками а также базофилами также связано вместе с функциями специфических антител. Данные клетки несут на своей поверхности высокоаффинный рецептор к IgE (FceRI). Он способен связывать антитела класса Е как будто в составе иммунных комплексов, этак а также в свободном состоянии. Антиген взаимодействует вместе с антителами, фиксированными на мембране, или же иммунные комплексы присоединяются к мембранным рецепторам клеток. Антиген, как будто бы «стягивает» данные рецепторы а также индуцирует сигналы, вызывающие де-грануляцию. В результате сего в окружающую среду в внушительном количестве поступают гистамин, гепарин, эйкозаноиды, цитокины а также другие активные вещества. Данные вещества играют основную роль в развитии некоторых аллергий (см. гл. 7.6), приводящих к воспалению.
Этот процесс вероятно развлекаться важную роль в зашите от крупных чужеродных объектов, особенно паразитарного характера. Считается, что именно поэтому в этом важное биологическое предназначение гистамина, гепарина а также иных активных веществ.
Таким образом, в реализации многих реакций как будто врожденного, таким образом а также приобретенного иммунитета употребляются одинаковые «базовые» механизмы. Однако приобретенная в
процессе иммунного ответа специфичность к конкретному антигену разрешает значительно усилить эффективность борьбы вместе с инфекцией - благодаря специфически направленному действию лигандов-антител а также активирующих цитокинов. Последние продуцируют разнообразные клетки иммунной системы, предварительно всего, активированные антигеном Т-хелперы.
7.6. АЛЛЕРГИЯ
Явление аллергии зачастую относят к иммунопатологии а также «ошибкам иммунитета». Тем отнюдь не не более, аллергические реакции развивались в процессе эволюции поэтому как будто защитные, особенно против крупных чужеродных объектов (гельминтов, в частности). Данную роль аллергические реакции а также продолжают развлекаться при многих инфекционных а также паразитарных хворях.
Однако высокая интенсивность а также «целевая направленность» таких реакций отнюдь не всегда оправдана а также наносит значительный вред организму хворого. В связи вместе с этим такие реакции зачастую называют гиперчувствительностью. Большинство творцы вообще делают выводы рассматривать реакции аллергии как будто «нежелательный» сторонний эффект.
Во многих случаях имеется индивидуальная чутье к развитию аллергических реакций. P.Gell а также R.Coombs предложили разделить все известные виды гиперчувствительности на 4 основных вида. (см. табл. 7.2).
Согласно их классификации различают:
Тип I. Реакция гиперчувствительности немедленного вида, инициируемая иммуноглобулинами класса Е (реагинами). Данные антитела фиксируются на тучных клетках а также базофилах (чрез FeeRI-рецептор). При фиксации антигена (аллергена), на связанных вместе с мембранами антителах или при адсорбции на FceRI-рецепторе клеток комплекса «IgE—атиген», развивается дегрануляция базофилов а также тучных клеток.
Тип II. Гиперчувствительность цитолитического вида,
обусловленная адсорбцией антигенов на поверхности каких-или клеток (чаще - эпителия или эндотелия сосудов). Образующиеся к этим антигенам антитела (обыкновенно IgG 1- а также IgG3-ioiac-сов), соединяясь вместе с антигеном, индуцируют совершенствование реакций активации комплемента а также комплиментзависимого цитолиза
Тип III. Гиперчувствительность иммунокомплексного вида, объясненная образованием иммунных комплексов IgG вместе с растворимым антигеном. Элиминация таких комплексов
(особенно крупных а также при избытке антигена) зачастую бывает затруднена, а также они откладываются на поверхности разных клеток.
Иммунные комплексы, образованные в результате взаимодействия антител вместе с антигеном, сушествуют, как будто положение, в растворимой форме. Обычно они выводятся почками или утилизируются макрофагами. Однако при некотором избытке антигена, могут образовываться нерастворимые комплексы, выпадающие в виде преципитата. Этому способствует а также недостаточная активность комплемента (в норме, при связывании составляющих комплемента преципитирующи-ми комплексами, предыдущие растворяются). Неспособность фагоцитов элиминировать данные преципитаты (в результате низкой активности или их неспособность связывать отдельные классы антител, IgA, к примеру) похоже круто усугубляет данные процессы. Чаше всего иммунные комплексы откладываются на эндотелии сосудистых стенок а также на базальной мембране.
Преципитация иммунных комплексов влечет за собой цельный ряд событий:
1) происходит активация комплемента ровно по классическому пути;
2) накопление составляющих комплемента СЗа а также С5а (анафилатоксинов) привлекает в местечко совершенствования реакции макрофаги, нейтро-филы а также тучные клетки, какие инициируют совершенствование реакций внеклеточного цитолиза;
3) в сосудах происходит агрегация тромбоцитов.
Все данные дружно взятые реакции способствуют развитию воспаления в месте проникновения антигена (шілергена).
Тип IV. Гиперчувствительность замедленного вида —замедленные реакции, развитие
и нрав которых был описан в главе 7.3.1.
Аллергию начали изучать достаточно давным-давно, снова в начале прошлого века. В связи вместе с этим в литературе зачастую встречается описание феноменов экспериментального проявления некоторых типов аллергий (к примеру, феномен Артюса, анафилакти-
ческий шок а также др.). В настоящее время расшифровка молекулярных механизмов этих реакций разрешает сильнее ясно представлять их природу. Приведем немножко примеров:
1. Анафилактический шок вызывается образованием комплексов IgE - аллерген а также фиксацей их на тучных клетках. Интенсивно выделяющийся в результате дегрануляции гистамин а также другие продукты способствуют спешному развитию коллапса а также смерти (тип I).
2. Феномен Артюса, связанный вместе с фиксацией иммунных комплексов на клетках эндотелия. Описанный выше механизм (тип III) приводит к поражению этих клеток, повышению проницаемости кровеносных сосудов. Это влечет за собой клинические проявления - отек, геморрагии а также некроз на месте введения антигена.
3. Феномен Овери: антигены, связываясь вместе с фиксированными на мембранах базофилов антителами, индуцируют их дегра-нуляцию а также совершенствование воспаления. В результате повышается проницаемость сосудов, которая обнаруживается ровно по прокрашиванию краской (вводимой внутривенно) места инъекции аллергена (тип III).
Таким образом, имеющаяся классификация пока что вполне удовлетворяет уровню наших знаний об механизмах аллергических реакций а также объясняет их клиническое проявление.
Суммируя все вышесказанное, еще раз момент отметим, что сейчас в настоящее время выделяют 4 вида аллергии (гиперчувствительности), характеризующихся различными механизмами совершенствования (см. табл. 7.2):
тип I - немедленного вида (анафилактическая);
тип II - цитотолитическая;
тип III - иммунокомплексная;
тип IV - замедленного вида.
Любая аллергическая реакция развивается в две фазы - сенсибилизации а также манифестации (проявления)
Фаза сенсибилизации (I) - соединена вместе с предшествующим антигенным контактом. Его результатом является накопление факторов (иммунных комплексов, IgE, Th а также др.), какие подготавливают (сенсибилизируют) организм к развитию аллергической реакции. Сенсибилизация очень зачастую развивается в процессе инфекционных хворей.
Фаза манифестации (П) протекает вместе с развитием клинических симптомов, характерных с целью различных типов аллергий. Варьиру-
ют, как будто положение, как только пораженные органы а также ткани, что сейчас зависит от путей поступления аллергенов (антигенов). Различные клинические вариации хвори могут развертываться а также в зависимости от интенсивности проявления реакции.
Отдельные творцы предлагают рассматривать фазу сенсибилизации как будто первичный иммунный ответ, только фазу манифестации - как будто вторичный. Несмотря на некоторую нетрадиционность, данныйа#но мнение очень интересен, таким образом как будто он унифицирует реакции иммунитета.
Регуляция аллергических реакций
В настоящее время существует немножко подходов к подавлению реакций гиперчувствительности:
1. Антигистаминные препараты.
2. Кортикостероиды а также нестероидные противовоспалительные препараты.
3. Десенсибилизация - повторное введение аллергена ровно по специальной схеме. Происходит усиленная выработка IgG, конкурирующих вместе с IgE за антиген. (Вместе вместе с тем, механизмы десенсибилизации снова в многом остаются непонятными.)
4. Переключение синтеза антител вместе с IgE на IgG за счет цито-кинов.
5. Адсорбенты с целью связывания вместе с CD23 (FceRII), конкурирующие вместе с IgE, а также ингибиторы синтеза этих рецепторов.
6. Усиление дифференцировки noThl-пути (TNFa, IFN7 а также другие цитокины).
7. В настоящее время при лечении аллергии немедленного вида, кроме вышеперечисленных, применяются:
— адренергические (3-агонисты;
— факторы повышения сАМР;
— ингибиторы липоксигеназного пути;
— антагонисты гистамина а также лейкотриенов;
— ингибиторы экспрессии молекул адгезии а также т. д.
7. 7. ВТОРИЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ
Именно изучение вторичного иммунного ответа послужило отправной точкой возникновения а также совершенствования иммунологии как будто науки. Возможность охраны человека а также животных от инфекций путем предварительной их вакцинации является в свойское время своего рода революцией а также привела к росту исследований в области иммунологии.
Позднее было несомненно, что сейчас данные эффекты обусловлены наличием иммунологической памяти, материальным носите-
лем которой являются долгоживущие Т- а также В-клетки памяти. Они представляют собой группу малых лимфоцитов, основные характеристики которых - внушительная продолжительность жизни (годы) а также умение к рециркуляции. Полагают, что именно клетки памяти находятся в фазе активации G1, что именно сокращает этапы их дифференцировки в эффекторные клетки.
Для В-клеток пямяти характерно наличие на мембране «поздних» иммуноглобулинов класса IgG а также IgA (же отнюдь не IgM, как будто около далеко не стимулированных лимфоцитов). Кроме того, как будто еще упоминалось в гл. 7.4.2, на их мембранах экспрессирован Вс1-2++, обеспечивающий им длительную защиту от апоптоза. Считается, что именно образуются они в зародышевых центрах вторичных фолликулов.
Т-клетки памяти не более изучены. Допускают пусть даже, что именно Т-клетками памяти являются просто долгоживущие эффекторные Т-клетки. Среди них присутствуют как будто CD4+, этак а также CD8+. Считается, что именно образуются они в тимусзависимых зонах лимфоидных органов - параартериальных муфтах. Отличительный признак этих клеток - экспрессия на их мембранах (дружно вместе с другими Т-клеточными маркерами) молекулы Вс1-2++ а также CD45 RO (в обмен CD45 RA).
Вторичный иммунный ответ характеризуется сильнее выраженной интенсивностью протекания основных реакций а также, как будто последствие, большей эффективностью зашиты организма. Это вероятно быть связано вместе с немногочисленными положениями.
1. «Стартовая» численность специфичных к антигену клонов клеток, при вторичном ответе, многократно выше, чем при первичном.
2. Активация клеток памяти проходит согласно «сокращенной программе», так как они еще находятся далеко не в фазе покоя GO, только в фазе G1.
3. При вторичном ответе далеко не требуется условий ради реализации многих конкурирующих реакций (в частности, выбора среди ТЫ- а также Тп2-дифференцировкой, переключения классов антител а также т. д.). Данные стадии еще были пройдены при первичном ответе.
4. Рециркуляция клеток памяти способствует готовности организма к спешному а также повсеместному контакту вместе с антигеном в случае его проникновения в организм.
Наиболее изученным а также ярким динамичным проявлением вторичного иммунного ответа является процесс антителообра-зования (рис. 7.2). На рисунке вероятно, что именно титры М-антител при
вторичном иммунном ответе едва ли не отнюдь не изменяются. Это свидетельствует об том, что сейчас М-иммуноглобулиннесушие В-клетки вовлекаются в ответ в том же количестве, что сейчас а также при первичном ответе. В так же время, больше специфичный IgG-ответ развивается интенсивнее а также ровно по количеству антител в немножко момент превышает первичный ответ.
Приблизительно такую же динамику наблюдают а также в синтезе IgA, что именно обеспечивает эффективную защиту слизистых оболочек.
При вторичном иммунном ответе отмечаются а также сильнее выраженные реакции клеточного иммунитета: отторжение трансплантанта, цитотоксические реакции а также т. д.
Индукция вторичного иммунного ответа определенного вида (клеточного или гуморального) а также достаточной напряженности (интенсивность ответа) является одной из основных задач при разработке вакцинирующих препаратов.
7.8. Возможности управления процессами адаптивного иммунитета
Теоретически, любым механизмом адаптивного иммунного ответа дозволено управлять. В соответствующих разделах этой главы еще рассматривались вопросы, связанные вместе с регулированием тех или иных процессов.
В этом разделе дается обобщение наиболее перспективных направлений этой проблемы.
1. Одним из основных факторов, какой регулирует интенсивность адаптивного иммунитета, является самолично антиген. Организм реагирует на особенности его физико-химической структуры, дозы а также путей поступления интенсивностью а также характером (ТЫ или Th2) иммунного ответа, что сейчас, ровно по-видимому, формировалось в процессе эволюции. При разборе структуры антигенов особое заинтересованность уделяют молекулярному весу, заряду, гидрофобное™, эпитопной плотности (т. е. количеству антигенных детерминант), же похоже жесткости конформационной структуры. Поэтому вместе с этими особенностями а также связывают умение антигенов индуцировать реакции адаптивного иммунного ответа.
Изменение указанных параметров молекулы антигена путем ее химической модификации (ковалентное присоединение или элиминация тех или иных молекулярных групп) разрешает приобретать антигены вместе с заданными свойствами. Же это предоставляет значительные возможности с целью управления процессом адаптивного иммунитета.
Иммунным ответом дозволено управлять, варьируя дозой антигена. Очень низкие а также высокие дозы могут вызывать состояние Т-клеточной (но иной раз а также В-клеточной) толерантности, блокируя совершенствование иммунного ответа. Средние (оптимальные) дозы способствуют развитию полноценного иммунного ответа.
Оптимальные иммунизирующие дозы антигенов определяются как правило экспериментальным путем. Конкретные количественные показатели оптимальной дозы зависят от физико-органических свойств антигена, места введения а также особенностей иммунной системы организма-хозяина.
Другой значительный показатель - это пути поступления антигена в организм. Естественно, что сейчас внутрикожное, подкожное а также внутримышечное введение антигенов вызывает больше выраженный иммунный ответ клеточного вида. Проникновение антигена спустя слизистые оболочки пищеварительного а также респираторно-
го трактов приводит или к развитию иммунного ответа гуморального вида, или к полной его супрессии, вплоть вплоть до совершенствования толерантности.
При пероральном введении антигена предпочтительно стимулируются ТЬ2-клетки. Они продуцируют IL-10 а также TGFp. В случае IL-10 вероятно подавлять ТЫ, так TGFp способен супрессировать пролиферацию В-клеток, цитото-ксических Т-клеток а также иных. При этом иммунносупрессивные действия TGFp неспецифичны. В данном случае вероятно супрессироваться иммунный ответ отнюдь не только лишь к заданному, однако а также к другим антигенам, реализуя, этак называемый, эффект «подавления свидетеля». Имеются попытки приминять настоящий эффект при аутоимунных заболеваниях путем перорально-го введения какого-или антигена из пораженной ткани.
В настоящее время толерантностью называют состояние ареактивности иммунной системы в отношении какого-или конкретного антигена. Различают 3 возможных механизма совершенствования толерантности:
1) элиминация клона - полное удаление клеток антиген-специфических клонов лимфоцитов или истощение этой популяции. Имеются попытки получения сего эффекта вместе с помощью иммуносорбции или путем применения иммунотоксинов;
2) клональная анергия - совершенствование ареактивности антиген-специфических лимфоцитов (т. е. их неспособности к функциональной деятельности). Вероятно достигаться применением внушительных доз антигенов;
3) клональная супрессия - подавление функциональной активности клеток данного клона. Настоящий эффект вероятно проявляться при совместном использовании антигенов а также иммуно-супрессирующих веществ.
Развития Т-клеточной анергии (толерантности) дозволено добиться различными методами, обеспечивающими активацию Т-клеток спустя TCR при отсутствии сигналов от костимулиру-ющих молекул взаимодействия. Такие ситуации в практических среде «in vivo» дозволено моделировать, используя монокло-нальные антитела к костимулируюшим молекулам при одновременном введении дезагрегированных антигенов или гапте-нов (растворимых антигенных детерминант).
Эти подходы могут быть использованы с целью подавления Т-клеточного ответа. Характерно, что сейчас введение IL-2 или стимуляция выработки сего интерлейкина вероятно подавлять описанный выше эффект. Полагают, что именно один из механизмов действия адъювантов основан поэтому на усилении экспрессии молекул МНС класса II а также костимулирующих молекул APCS (т. е. противодействии вышеописанному эффекту совершенствования анергии).
2. Весьма важную роль в управлении адаптивным иммунным ответом вероятно развлекаться использование разных иммунофармако-логических веществ (иммуностимуляторов а также иммуносупрессо-ров). Препараты этих групп позволяют уж на современном уровне очень эффективно действовать на нрав а также интенсивность иммунного ответа (см. гл. 10.3.2 а также 10.3.3, однако похоже табл. 10.1).
3. Определенную регулирующую роль в развитии адаптивного иммунного ответа играют а также антитела. Естественно, что именно IgM, введенные совместно вместе с антигеном, усиливают, a IgG - подавляют ответ на текущийа#но антиген.
Полагают, что сейчас эффект усиления иммунного ответа связан вместе с сильнее частым процессингом такого IgM - иммунного комплекса в составе APCS, или сильнее эффективной презентацией В-клеткам. Кроме того, возможна стимуляция образования анти-идиотипических антител против IgM, что именно, как будто полагают, усиливает иммунный ответ.
IgG могут подавлять синтез антител, конкурируя вместе с В-клет-ками за связывание вместе с антигеном. Настоящийа#Только эффект тем сильнее выражен, чем выше аффинность инокулируемых IgG а также ниже аффинность BCR собственных В-клеток. Вследствие конкурентного подавления В-клеток вместе с низкой аффинностью BCR число клеток вместе с высокоаффинными BCR увеличивается. В результате существенно возрастает аффинность синтезируемых антител.
Другой механизм супрессии образования антител благодаря пассивному введению IgG связан вместе с «перекресным связыванием рецепторов». Как полагают IgG, связываясь вместе с антигеном, вероятно фиксироваться спустя Fc-фрагмент к Fc-рецептору (Fc-yR 11) на поверхности В-клеток. В случае одновременно антиген другим эпитопом связывается вместе с BCR, в таком случае такое связывание рецепторов способно ингибировать дифференцировку В-клеток.
Образование иммунных комплексов антиген—антитело схоже вероятно укреплять, или ингибировать иммунный ответ. Иммунные комплексы, активируя комплемент, способны дольше держаться на фолликулярных дендритных клетках а также эффективнее активировать В-клетки. Все это усиливает адаптивный иммунный ответ согласно гуморальному типу.
4. В настоящее время считается, что именно процессы совершенствования клеточного (ТЫ) а также гуморального (Th2) иммунных ответов находятся в антагонистических взаимоотношениях. Поэтому одним из основных а также перспективнейших приемов управления процессами адаптивного иммунитета является избирательный сдвиг иммунитета в определенную сторону. Оныйа#Однако процесс полу-
чил название иммунного отклонения. Таким образом преимущественная стимуляция ТЫ или Тп2 разрешает приобретать наиболее желательный тип иммунного ответа. Сего дозволено добиться:
а) изменением структуры, дозы а также путей введения антигена (см. выше);
б) использованием определенных иммунофармалогических средств (см. табл. 10.1);
в) использованием методов цитокинотерапии, т. е. цитоки-нов, их антагонистов а также растворимых рецепторов-«ловушек» с целью цитокинов (см. табл. 4.2);
г) использованием моноклональных антител к молекулам, экспрессированным на поверхности ТЫ или Th2.
5. На совершенствование адаптивного иммунного ответа определенное воздействие оказывает тип антигенпредставляющих клеток. Представление антигена дендритными клетками а также активированными микрофагами влечет за собой выработку активного иммунного ответа, как будто положение, клеточного вида, но представление антигенов В-клетками - гуморального вида. Поэтому, используя различные приемы, обеспечивающие доминантное представление антигенов клетками какого-или определенного вида, дозволено действовать на интенсивность а также нрав иммунного ответа.
Примером вероятно прислуживать использование антигенного комплекса, соединенного ковалентно вместе с моноклональными антителами к IgD. Поскольку IgD экспрессированны в основном на поверхности В-лимфоиитов, антиген связывается, однако следом а также представляется предпочтительно В-клетками. Это индуцирует иммунное отклонение в сторону совершенствования гуморального а также подавления клеточного ответов. Имеются попытки приминять настоящий метод ради терапии некоторых аутоиммунных хворей.
6. На нрав а также интенсивность иммунного ответа оказывает действие исходное состояние взаимодействующих клеток (стадия дифференцировки, аффинность а также плотность экспрессиро-ванных рецепторов а также костимулируюших молекул). Показано, что именно ради эффективного совершенствования иммунного ответа нужна активация клеток, обеспечивающая высокую плотность молекул МНС класса II а также костимулируюших молекул на поверхности кооперирующих лимфоцитов а также APCS. Если бы далеко не стимулированные Т-клетки кооперируют вместе с покоящимися В-клетками или другими отнюдь не активированными (или «непрофессиональными» APCS), в таком случае вероятно нетрудно развертываться толерантность.
7. Идиотипическая регуляция иммунного ответа. Считается, что именно при индукции иммунного ответа против образующихся иммуноглобулинов (точнее, против их гипервариабельных областей) в организме начинают синтезироваться антитела, Настоящийа#Но процесс служит естественным регулирующим механизмом, в результате которого нейтрализуется избыточное число антител вместе с определенной специфичностью. Предпринимаются попытки приминять механизмы идиотипического регулирования вместе с помощью антиидиотипических антител ради управления иммунным ответом. Однако существенных практических результатов в этом направлении пока что отнюдь не достигнуто.
8. В процессах управления иммунным ответом значительную роль могут развлекаться продукты нейроэндокринной системы организма.
Лимфоциты экспрессируют на своей поверхности рецепторы разных гормонов, медиаторов а также нейропетидов. Наиболее изучены процессы влияния кортикостероидов на лимфоциты. Полагают, что именно кортикостероиды ингибируют продукцию Thl-клеток, никак не влияя на ТЬ2-ответ. Кроме сего, в качестве регулирующих представителей могут выступать эндорфины, катехолами-ны (адреналин а также норадреналин), ацетилхолин а также др.
Взаимодействие иммунной а также нейроэндокринной систем обоюдонаправленно. Наиболее активными продуктами, имеющими действие на обе системы, признают цитокины IL-1 а также IL-6. Их могут продуцировать отнюдь не только лишь макрофаги, однако а также клетки нервной глии, нейроны, только похоже клетки, локализованные в гипофизе а также надпочечниках.

Воспаление - первая линия иммунной защиты

admin — Mon, 07 Sep 2009 09:56:17 +0000

Воспаление представляет собой каскад реакций, возникающий как будто главный - неспецифический уровень охраны организма. Он сводится к выходу клеток иммунной системы из кровяного русла а также миграции их в очаг проникновения инфекта. Здесь они развивают различные деструктивные эффекты, в результате чего чужеродные клетки погибают.
Основными механизмами подавления инфекта в очагах воспаления являются фагоцитоз, внеклеточный цитолиз, неспецифический контактный киллинг, же похоже гуморальные реакции, важнейшими из которых являются цитолитическиереакции системы комплемента.
Воспалительная реакция в организме служит естественным механизмом включения реакций адаптивного (специфического) иммунитета.
Воспаление характеризуется быстротой совершенствования а также низкой специфичностью происходящих событий. Это влечет за собой внушительные разрушения собственных тканей.
Под воспалением в настоящее время понимают реакцию зашиты организма, обеспечивающую поступление лейкоцитов а также растворимых белков крови в места проникновения инфекта или повреждения тканей. Все клетки, задействованные в этом процессе, а также секретируемые ими цитокины относятся предпочтительно к системе иммунитета.
По всей видимости, воспаление является одной из древнейших реакций, возникших на ранних этапах эволюции. Основное ее предназначение - зашита организма от внедрения чужеродных веществ или освобождение от разрушенных собственных клеток.
В основе совершенствования этой реакции как правило лежит примитивное (лектиноподобное) неспецифическое распознавание чужеродных вешеств фагоцитами а также белками плазмы крови.
В качестве объекта такого распознавания могут выступать основные мажорные антигены микроорганизмов, интенсивные реакции на какие закрепились в процессе эволюции. Это липополисахариды граммотрица-тельных бактерий, пептидогликаны граммположительных микроорганизмов, маннаны грибов а также другие микробные антигены.
С иной стороны, клетками организма могут распознаваться разрушенные а также денатурированные белки собственного организма, макромолекулы нуклеиновых кислот или углеводные остатки на поврежденных клетках (ежели они были лишены покрытия, создаваемого сиаловыми кислотами). В таком случае существует все объекты подобного рода могут прислуживать иниииатороами воспалительной реакции.
В случае положительного распознавания вышеуказанных продуктов, запускаются механизмы активации клеток - макрофагов, эпителиоцитов а также эндотелиальных клеток мелких сосудов. Одновременно начинают развертываться реакции активации комплемента.
К основным признакам, какие характеризуют воспаление, относят:
1) повышение кровенаполнения локальных капилляров;
2) повышение проницаемости кровеносных сосудов;
3) активную миграцию лейкоцитов в направлении очага воспаления.
Именно повышение кровенаполнения артериол а также капилляров в месте воспаления объясняет совершенствование покраснения а также гипертермии. Поэтому повышение проницаемости способствует развитию отека а также болезненности (вследствие давления на нервные окончания). Миграция лейкоцитов (нейтрофилов в первую очередь) а также их активация могут прислуживать источником цитолиза окружающих тканей а также образования гноя.
Покраснение, гипертермия, болезненность а также отек - основные клинические знаки воспаления. В развитии реакции воспаления дозволено выделить немного подряд протекающих этапов.
1. Сосудистая реакция.
2. Миграция лейкоцитов в очаг воспаления.
3. Нейтрализация а также элиминация возбудителя.
4. Включение механизмов адаптивного иммунитета.
5. Завершение или хронизация воспалительного процесса. Рассмотрим данные этапы конкретнее.
6.1. РАЗВИТИЕ СОСУДИСТОЙ РЕАКЦИИ
Весь каскад воспалительных реакций, впоследствии проникновения инфекта наступает вместе с совершенствования сосудистых изменений. Они приводят к расширению артериол а также усиленному кровоснабжению области воспаления. Развивается гиперемия (покраснение)
и гипертермия (повышение температуры). Такое усиленное кровенаполнение, однако похоже следующее за этим повышение проницаемости сосудов приводят к значительным с целью этой области организма событиям. Их результатом является вытекание из кровеносных микрососудов внушительный массы жидкости, обогащенной различными белками плазмы крови. Эта жидкость, переполняя лимфатические сосуды а также межклеточные пространства, вызывает отек близких тканей а также повышение тургора (давления). Повышенное давление приводит к сдавливанию нервных окончаний, что сейчас вызывает болевую реакцию в этой области.
В обычных среде патогенные микроорганизмы, как будто положение, проникают с стороны поврежденных естественных барьеров - кожного покрова или слизистых оболочек.
В ответ на воспалительные стимулы (антигены а также токсины бактерий, субстрат разрушенных тканей а также т. д.) близкие клетки лейкоцитов, эпителия, эндотелия сосудов, нервных окончаний а также иных образований секретируют локально единый спектр сосудорасширяющих медиаторов - вазодилататоров. Наиболее известные из них - гистамин, брадикинин, простагландин Е2.
При этом гистамин, брадикинин а также отдельные другие медиаторы, вызывают далеко не лишь только расширение сосудов а также усиление их кровенаполнения, только изменяют а также состояние клеток эндотелия. Гистамин, к примеру, вызывает сокращение эндотелия а также временное раскрытие межэндотелиачьных клеточных соединений. В результате сего развивается этак называемое «протекание» сосудов.
В предыдущие годы было небезысвестно, что именно медиаторы вызывающие «течь», такие как будто гистамин, могут воздействовать на состояние сократимости мик-рофиламентов в клетках эндотелия. В результате изменяется их морфология. Они делаются не менее высокими а также кубовидными. Изменение формы приводит к тому, что именно промежутки посреди ними как будто бы расширяются, что именно вызывает повышение проницаемости сосуда. Предполагается похоже, что именно существуют представители, контролирующие нормальное состояние микрофила-ментов а также, поэтому, способствующие закрытию промежутков. Полагают, что именно ими могут прислуживать тромбоциты и/или серотонин.
В протяжении многих лет считали, что сейчас «утечка» плазмы крови а также белков, растворенных в ней, происходит чрез капилляры. Однако в предыдущие годы показано, что именно «протекающие» сосуды - это в действительности небольшие посткапиллярные венулы.
Интересен а также тот факт, что именно медиаторы воспаления зачастую действуют си-нергично, обоюдно усиливая действия приятель друга. Этак, простагландины увеличивают лишь только гидростатическое давление, отнюдь не влияя непосредственно на проницаемость сосудов. Однако в присутствии пусть даже небольших доз гистамина они круто усиливают «утечку» плазмы а также белков.
В предыдущие годы начинают появляться сообщения О механизмах выхода из сосудов белков плазмы путем включения их в состав везикул а также дальнейшего транспортирования этих белков спустя цитоплазму эидотелиальных клеток.
Таким образом, повышение кровяного давления а также умножение межэндотелиальных пространств обеспечивает проникновение в межклеточное пространство очага воспаления активных белков плазмы крови: антител, разных составляющих комплемента а также иных ферментных систем плазмы.
6.2. МИГРАЦИЯ КЛЕТОК В ОЧАГ ВОСПАЛЕНИЯ
Второй значительный уровень воспаления - это миграция клеток иммунной системы из кровяного русла в район проникновения инфекта. При этом различные популяции мигрирующих клеток начинают появляться в очаге воспаления как будто бы поочередно.
Первыми в очаг воспаления, как будто положение, прибывают ней-трофилы. В протяжении нескольких суток их популяция преобладает среди пула клеток воспалительного эксудата. На вторые сутки в очаг начинают поступать мононуклеарные фагоциты а также лимфоциты. Позже иных мигрируют цитотоксические Т-клетки (CD8+) а также В-клетки.
Следует отметить, что сейчас, как будто а также большинство другие процессы при воспалении, миграцию никак не всегда удается трактовать однозначно. Она изменчива а также зависит от целого ряда факторов как будто эндо-телиального, этак а также лейкоцитарного происхождения. Миграция зависит а также от анатомической области, в каком месте протекает воспаление, а также от присутствия хемотаксических молекул, а также от наличия разных цитокинов в тканях, а также от характера активации мигрирующих клеток а также т. д.
Тем никак не не более, в процессах миграции дозволено выделить немного основных этапов:
— адгезия лейкоцитов на эндотелии сосудов;
— трансэндотелиальная миграция;
— хемотаксис - направленная миграция в межклеточном пространстве.
В конечном счете лейкоциты из кровеносного русла поступают в места проникновения инфекта а также накапливаются затем.
6.2.1. Адгезия лейкоцитов на эндотелии сосудов
Лейкоциты, циркулирующие в сосудистом русле, способны контактировать вместе с эндотелием венул благодаря наличию поверхностных молекул адгезии (селектинов а также интегринов, см. гл. 3.6.) В посткапиллярных венулах мощь гемодинамического смыва очень незначительна а также поверхностный заряд эндотелия низ-
кий. В этих среде (только похоже почти под влиянием целого ряда иных факторов) на лейкоцитах могут экспрессироваться определенные молекулы адгезии.
Соответствующие молекулы адгезии экспрессируются а также на клетках высокого (кубовидного) эндотелия венул (ІСАМ-1; ІСАМ-2; VCAM; MadCAM-І а также др.). Происходит взаимодействие межклеточных молекул адгезии, в результате чего лейкоциты прикрепляются (адгезируются) на поверхности клеток эндотелия. В процессе адгезии лейкоцитов в настоящее время выделяют 3 фазы.
Первая фаза, зачастую называемая в литературе «краевым стоянием» или «качением», характеризуется тем, что именно ход лейкоцитов ровно по венуле замедляется. Они как будто бы катятся ровно по эндотелию, помаленьку замедляя личное ход. Сейа#Только процесс как правило связан вместе с взаимодействием селектинов а также углеводных ли-гандов, тормозящим течение лейкоцитов.
Вторая фаза - активация, при которой лейкоциты подвергаются воздействию цитокинов, хемокинов а также иных представителей.
Третья фаза - прикрепление. Характеризуется полной остановкой передвижения, прикреплением лейкоцита к клеткам эндотелия сосудов а также подготовкой к проникновению в межэндоте-лиальное пространство. Текущийа#Но эффект возникает благодаря взаимодействию многочисленных молекул адгезии. Сигналы, поступающие в лейкоцит при таком взаимодействии, оказывают дополнительное активирующее деяние.
Фазность экспрессии молекул адгезии на поверхности эпителиальных клеток определяет а также фазность миграции клеток различного вида в очаг поражения. Этак, считается, что сейчас поэтому ранняя экспрессия Е-селектина на поверхности эндотелиальных клеток обеспечивает адгезию к ним нейтро-филов. В дальнейшем поэтому нейтрофилы первыми мигрируют в очаг воспаления. С целью моноцитов а также некоторых лимфоцитов, мигрирующих потом нейтрофилов, важную роль играет экспрессия на их поверхности молекул В2-интегринов (LFA-1 а также CR-3). Они связываются вместе с эндотелиальными адгезинами ICAM-1 а также ICAM-2.
Такой механизм обеспечивает точную очередность миграции лейкоцитов сквозь эндотелий а также поэтапное прибытие в очаг воспаления клеток разных популяций.
Регулирование процессов. Адгезию лейкоцитов к эндотелию дозволено подавить антителами к адгезинам лейкоцитов или эндотелия, же схоже растворимыми молекулами самих адгезинов.
6.2.2. Трансэндотелиальная миграция
Этот уровень характеризуется проникновением лейкоцитов чрез стенку сосуда а также выходом их в внесосудистое пространство. В процессе вышеописанной активации лейкоцитов около них экс-прессируется новый набор адгезинов, позволяющий им взаимодействовать вместе с клетками базальной мембраны сосудов. Это становится возможным, так как межклеточные расстояния около клеток высокого (кубовидного) эндотелия венул существенно увеличены.
Проникая чрез данные межклеточные пространства, лейкоциты связываются чрез молекулы адгезии вместе с клетками базальной мембраны. Секретируя коллагеназу а также другие ферменты, лейкоциты «расплавляют» базальную мембрану сосуда а также проникают в ткани, окружающие очаг воспаления.
6.2.3. Хемотаксис
Выйдя из кровеносного русла, лейкоциты немедленно же освобождаются от многих еще отнюдь не нужных им адгезинов, какие, как будто полагают, разрушаются ферментами. На их поверхности экспрессируются новые молекулы - рецепторы с целью хемо-таксических факторов.
Движению в среде межклеточного матрикса способствуют другие адгезивные молекулы, схоже входящие в группу pi-интегринов. Они получили название «очень поздних» интегринов (VLA - very late antigen). Такое название им дали в связи вместе с их экспрессией на поздних этапах активации клеток. Экспрессия этих молекул нужна поэтому на поздних этапах, в какое время клетка лежит еще вне кровеносного русла.
Эта группа адгезинов подключает молекулы ради взаимодействия вместе с коллагеном (VLA-2 а также VLA-3), ламинином (VLA-3 а также VLA-6), фибронектином (VLA-3, VLA-4 а также VLA-5) а также др. Так существует названные структуры служат рецепторами к тому субстрату, вместе с которым лейкоциты будут взаимодействовать в процессе передвижения в межклеточной среде.
Покинув кровеносные сосуды, лейкоциты начинают мигрировать к центру очага воспаления. Сейа#Но процесс направленного передвижения лейкоцитов получил название хемотаксиса.
Направленность передвижения лейкоцитов определяется возрастанием концентрации разных хемотаксических веществ (хемоаттрактантов). Их концентрация тем выше, чем ближе очаг воспаления. Лейкоциты движутся конечно возрастанию градиента этих факторов, т. е. в направлении повышения
их концентрации. На сегодняшний день несомненно множество веществ, какие активно привлекают к себе лейкоциты, выступая в роли хемоаттрактантов.
Можно выделить немножко групп наиболее изученных хемоаттрактантов.
1. Продукты жизнедеятельности или деструкции микроорганизмов - липополисахариды, токсины, фрагменты нуклеиновых кислот.
2. N-формилметиониновые пептиды - очень активные хемоаттрактан-ты. Это небольшие (3—5 аминокислот) пептиды, какие схоже синтезируются микроорганизмами или могут быть получены синтетически. Синтез белка около прокариот зачастую наступает вместе с N-формилметионина. Однако эукариоты далеко не применяют оныйа#однако путь. Поэтому данная молекула еще эволюиионно вероятно прислуживать сильным чужеродным сигналом с целью клеток системы зашиты.
3. Цитокины вырабатываемые клетками в очаге воспаления - IL-1B, лейкотриен В4, сАМР, гистамин, Вместе с-реактивный белок.
4. Компоненты комплемента СЗа а также С5а.
5. Продукты распада иммуноглобулинов.
6. Различные поврежденные а также денатурированные белки. Полагают, что сейчас это связано вместе с увеличением их гидрофобности в результате нарушений в третичной структуре.
7. Ферменты белков системы свертывания крови - тромбин, фибрин.
8. Хемокины - активные хемоаттрактанты, относящиеся к группе цито-кинов. В химическом отношении они представляют собой небольшие протеины вместе с молекулярной массой 8—10 кДа. Среди них выделяют 2-ва семейства - же- а также В-хемокины, отличающиеся расположением остатков иистеина близко N-кониа молекулы. Около В-хемокинов данные остатки расположены рядом, только около но-хемокинов они разделены который-или иной аминокислотой.
На мембранах мигрирующих лейкоцитов экспрессируются рецепторы ради многих хемоаттрактантов. При взаимодействии этих рецепторов вместе с соответствующими лигандами (хемоаттрак-тантами) клетка получает активирующий сигнал. Нынешнийа#Однако сигнал запускает каскад реакций, какой а также объясняет направленное ход клеток. Особенно это характерно с целью фагоцитов, какие здорово изменяют свою форму а также активно движутся к очагу воспаления (см. рис. 6.1).
Большинство этих рецепторов связаны вместе с локализованным в мембране клеток протеином G, кой служит проводником активационного сигнала вместе с поверхности внутрь клетки. В результате связывания молекулы хе-моаттрактанта вместе с соответствующим рецептором возникает каскад реакций, приводящий к диссоциации протеина G, что сейчас влечет за собой активацию кальцийнезависимой фосфолипазы Вместе с.
Этот активированный фермент катализирует гидролиз мембранных фо-сфоинозитидов (в частности фосфотидилинозитолдифосфата) вплоть до инозил-
3-фосфата, активно мобилизующего внутриклеточный Са++ а также диацилгли-церина, активирующего протеинкиназу Вместе с. Настоящийа#Но механизм, достаточно универсальный с целью многих клеток, описан выше.
Протеинкиназа Вместе с в среде повышенной концентрации Са++ в цито-золе клетки имеет очень необходимые а также разнообразные функции. В данном случае активированная протеинкиназа Вместе с способствует перемещению белков цитоскелета в направлении активированного рецептора. Этому процессу благоприятствует а также повышение концентрации Са++ с стороны такого рецептора. Одновременно изменяется занятие ионных каналов мембраны - усиливается приток в клетку ионов Са++ а также К+ а также противоток Na+/H+, что сейчас способствует некоторому повышению рН цитозоля (вплоть до рН 7,8).
Накопление ионов Са++ (при участии кальмодуллина), приводит к активации киназы легкой цепи миозина. В результате запускаются механизмы сокращения белков цитоскелета а также с стороны активированного рецептора выдвигается отросток цитоплазмы - ламеллоподиум.
Stossel вместе с соавторами предложил модель, в соответствии которой происходит ход (хемотаксис а также фагоцитоз) около фагоцитов. Данные творцы считают, что именно основой подвижности клеток является сократимость актинового геля.
Обычно филаменты актина объединены в плотную сеть, которая имеет наибольшее уплотнение на участках цитоплазмы, примыкающих к активированной элементы мембраны, в таком случае существует к той ее элементы, в каком месте был экспрессирован рецептор, кой активируется в результате взаимодействия вместе с соответствующим лигандом.
Как полагают, такая сеть формируется благодаря связыванию нитей F-актина специальным актинсвязываюшим белком - актиногелином (см. рис. 6.3). Это придает актиновой сети определенную ригидность, особенно при встраивании в данную сеть белков миозина. Формируется гель, какой способен сокращаться почти под действием миозина в присутствии Mg++ а также АТР. Как упоминалось выше, в запуске этих процессов самое активное участие принимает киназа легкой цепи миозина.
Однако вместе с нарастанием концентрации Са++ в цитоплазме начинает активироваться иной белок - гельзолин. Он разрушает связанную актино-вую сеть, прикрепляясь к не менее короткому концу разрезанных актиновых нитей. 3 белок - акументан прикрепляется к противоположному концу. В результате гель преобразуется в золь, же соответствующий участок цитоплазмы разжижается. Этакий механизм разрешает совершать повторяющиеся превращения геля в золь а также навыворот а также, таким образом, «организовать» течение клетки. Оно ориентировано в сторону наибольшей концентрации активирующих стимулов (хемоаттрактантов, адгезинов или иных лигандов). Нужно отметить, что сейчас затем образования комплекса ли-ганд-реиептор а также индукции соответствующих активационных сигналов рецепторы погружаются внутрь клетки, в каком месте расщепляются, подвергаются ре-циклингу а также опять начинают появляться на мембране.
Хемотаксис наиболее неплохо изучен около фагоцитов (нейтрофилов а также макрофагов) а также очень более конкретно описан около эозинофилов. Отмечают, что именно популяции активированных лимфоцитов не менее подвижны, чем непримиро-ванные наивные (англ. naive) клетки.
Таким образом, вследствие реструктуризации цитоскелета клетка приобретает каплевидную или треугольную форму. В сторону очага воспаления выдвигается ламеллоподиум. При помощи повторяющихся сокращений микрофиламентов клетка продвигается вперед. В среде высокой концентрации хемоаттрактантов (в центре очага воспаления) направленное течение клеток замедляется, а также они приступают к непосредственной реализации собственных функций.
Регулирование активности. Хематаксис вероятно подавляться некоторыми цитокинами (к примеру, MIF - migration ingibition factor), же похоже некоторыми фармацевтическими препаратами.
6.3. НЕЙТРАЛИЗАЦИЯ А также ЭЛИМИНАЦИЯ ВОЗБУДИТЕЛЯ
Основная «задача» любой воспалительной реакции - уничтожение возбудителя, прорвавшегося в внутреннюю среду организма. Настоящий раздел рассматривает основные неспецифические механизмы сего уничтожения - нейтрализацию (киллинг, убийство) возбудителя а также элиминацию (удаление) его остатков.
Киллинг возбудителя вероятно осуществляться как будто клетками иммунной системы, этак а также растворимыми (гуморальными) факторами - белками системы комплемента, ферментами, активными формами кислорода а также азота. При этом клеточные а также гуморальные факторы активно дополняют приятель друга, что именно усиливает эффективность их киллерных механизмов.
Можно выделить немножко таких механизмов, какие развиваются в ходе воспалительной реакции:
1) нейтрализация а также опсонизация возбудителя гуморальными факторами иммунитета;
2) внеклеточный цитолиз (или внеклеточный киллинг);
3) фагоцитоз (или внутриклеточный киллинг);
4) контактный киллинг. Рассмотрим их больше более конкретно.
6.3.1. Нейтрализация а также опсонизация возбудителя гуморальными факторами иммунитета
Среди циркулирующих протеинов крови важнейшим кил-лерным (цитолитическим) фактором считают систему белков комплемента. В среде воспалительной реакции данные белки в самые ранние сроки (раньше нейтрофилов) попадают к месту проникновения возбудителя. Это достигается в процессе совершенствования сосудистой реакции а также «протекания» сосудов (см. гл. 6.1).
В результате контакта вместе с антигенами микроорганизмов на поверхности бактериальных клеток развиваются реакции активации комплемента, какие протекают предпочтительно ровно по альтернативному пути (см. гл. 4.1.1).
В данном случае, однако, воспрещено выключать а также совершенствования реакции ровно по классическому (а также тем больше, ровно по лектиновому) пути. В составе воспалительного эксудата всегда присутствуют иммуноглобулины, способные связаться вместе с антигенами бактерий. Несмотря на неполную комплиментарность а также относительно невысокий аффинитет, такое взаимодействие вполне способно инициировать совершенствование реакции ровно по классическому пути.
В результате этих реакций формирующийся на поверхности бактерий мембраноатакующий комплекс приводит к их лизису.
Компоненты комплемента (СЗЬ), Вместе с-реактивный белок а также большинство другие факторы схоже без затруднений сорбируются на поверхности микроорганизмов. При этом обыкновенно реализуются примитивные механизмы лектинового распознавания.
Процесс адсорбции соответствующих белков на поверхности бактерии (в основном белков комплемента а также антител) получил название их опсонизации. Еще раз вместе с начала прошлого века вещества, реализующие нынешнийа#но процесс, называют опсони-нами, так как они как будто бы обволакивают (опсонизируют) объект, чем а также облегчают прикрепление а также захват объекта фагоцитами.
В свою очередь, опсонины на поверхности бактерии еще нетрудно распознаются различными клетками иммунитета (макрофагами, нейтрофилами, NK-клетками а также др.). На поверхности этих клеток имеются продвинутые рецепторы к веществам, способным выступать в качестве опсонинов: СЗЬ, иммуноглобулинам, Вместе с-реактивному белку, фибронектину а также др. В результате сильнее плотного контакта большинство механизмы киллинга идут значительно успешнее.
Итак, опсонины осуществляют функции примитивного распознавания чужеродного вещества а также обеспечивают его фиксацию на мембране разных клеток иммунитета.
6.3.2. Внеклеточный цитолиз
Внеклеточный цитолиз или внеклеточный киллинг - это процесс убийства клетки-мишени, происходящий почти под действием токсичных факторов, какие секретирует в внеклеточную среду киллерная клетка (см. рис. 6.2). В механизме внеклеточного цитолиза дозволено выделить немножко основных составляющих, какие а также оказывают токсическое деяние на клетку - мишень:
1) продукты респираторного взрыва;
2) продукты, высвобождаемые из гранул лейкоцитов при дегрануляции;
3) продукты метаболизма окиси азота.
Эти процессы чрезвычайно важны в реакциях зашиты организма а также их нужно рассмотреть конкретнее.
6.3.2.1. Респираторный (метаболический) взрыв
Респираторным взрывом называют каскад реакций, в результате которых образуются активные формы кислорода, перекись водорода а также ее производные.
Этот киллерный механизм наиболее изучен около макрофагов а также нейтрофилов, хотя имеет местечко а также около иных популяций лейкоцитов. Его сущность заключается в том, что именно впоследствии контакта
с мишенью а также активации соответствующих рецепторов на мембранах фагоцита начинаются процессы выработки активных форм кислорода. Прежде всего, образуется нестабильный промежуточный продукт - супероксид. В дальнейшем из него образуется перекись водорода, которая а также оказывает токсическое деяние на микроорганизмы.
Продукты метаболизма перекиси водорода схоже токсичны ради возбудителей (порой даже если в большей степени). Они воздействуют на биологический субстрат микроорганизмов (белки, липиды), вызывая их перекисное окисление. В конечном итоге это приводит к гибели возбудителя.
Процесс респираторного взрыва получил личное название из-за стремительности происходящих событий. Потребление кислорода фагоцитами при этом возрастает в десятки момент.
Полагают, что сейчас ферментом, инициирующим респираторный взрыв, является оксилаза плазматической мембраны, которая в качестве донора
электронов использует восстановленную никотиналенилдифосфорную кислоту (NADPH). Взаимодействие NADPH вместе с кислородом а также все последующие процессы, как будто положение, связаны вместе с мембранами а также сопровождаются переходом электронов на низшие энергетические орбиты. Все это приводит к повышенному квантовому излучению, которое вероятно быть зафиксировано в этак называемых реакциях хемилюминешенции. В в таком случае же время включается глюкозомонофосфатный шунт, какой метаболизирует глюкозу. Благодаря этой энергии происходит регенерация NADP вплоть до NADPH.
В результате этих реакций образуются супероксидные ионы кислорода, какие в дальнейшем служат исходным сырьем ради образования молекул перекиси водорода. Это объединение очень реакционноспособно. Реагируя вместе с ганогенами С1 а также J, оно создает нестойкие, однако очень токсичные с целью бактерий продукты.
6.3.2.2. Экзоцитоз (дегрануляция)
Под дегрануляцией или экзоцитозом понимают процесс высвобождения содержимого гранул клеток в внеклеточное пространство. Процесс данныйа#только реализуется клеткой впоследствии получения активирующего сигнала (сквозь рецепторы) а также протекает очень резво, в протяжении нескольких часов.
Считается, что именно функции дегрануляции присуши всем гранулоцитам, нейтрофилам а также макрофагам. Как антимикробный процесс, дегрануляция в наибольшей степени изучена около макрофагов а также нейтрофилов. Данные реакции около фагоцитов начинаются примерно одновременно вместе с фагоцитозом. При этом высвобождение гранул зачастую происходит в момент формирования «фагоцитарной чаши».
Полагают, что сейчас течение гранул ровно по направлению к мембране обусловлено сокращением микрофиламентов. При контакте гранул вместе с иитоплазмати-ческой мембраной происходит слияние их мембран. В итоге, содержимое гранул высвобождается в внеклеточное пространство.
Большую роль в подвижности гранул а также лизосом играет соотношение вігу-триклеточных циклических нуклеотидов - cAMP/cGMP. Повышение уровня циклического аденозинмонофосфата приводит к подавлению подвижности гранул а также супрессии дегрануляции. Полагают, что именно соотношение этих нуклеотидов является одним из биологических регуляторов этой реакции.
Гидролитические ферменты составляют основную доля содержимого макрофагальных лизосом а также гранул около нейтрофилов. Они участвуют в процессах гидролитического расщепления фагоцитированного материала. Как положение, они предсуществу-ют еще вплоть до совершенствования активационного сигнала. Однако макрофаги отличаются от нейтрофилов тем, что именно могут синтезировать свои ферменты опять.
Интересно, что сейчас ферменты некоторых гранул, к примеру специфических гранул нейтрофилов, проявляют свою активность при нейтральных а также щелочных значениях рН. Ферменты же азурофильных гранул эффективны при кислых среде. Устаношіено, что именно нейтрофилы секретируют в первую очередь содержимое специфических гранул, только уж позже азурофильных.
Биологический смысл сего процесса вполне очевиден. На ранних этапах воспаления наиболее активны ферменты, действующие в нейтральных а также слабощелочных среде (эластаза, коллагеназа, катепсин D). В среде закислення, возникающих при реакциях лизиса тканей и/или формирования гноя, наиболее эффективными оказываются кислые гидролазы ф-глицерофосфатаза, же-маннозидаза а также др.).
На сегодняшний день известны не менее 60 активных белков а также ферментов, участвующих в процессах киллинга а также разрушения микроорганизмов. Например, около фагоцитов очень отлично изучены:
1. Ферменты, обладающие пероксидазной активностью. Они участвуют в процессах перекисного окисления микробных белков (миелопероксидаза, лактопероксидаза).
2. Белки, повреждающие микробные мембраны:
— катионные белки (дефензины) - небольшие пептиды, состоятельные остатками цистеина а также аргинина; они вызывают воспитание ионных каналов в мембране возбудителя а также таким образом повреждают их;
— катепсин D;
— лизоци.м - гидролизует пептидогликан микробных клеток.
Лизоиим - белок вместе с молекулярной массой 14 кДа, один из наиболее активных микробоцидных составляющих. Он действует на пептидогликано-вый остов микробной стенки, в каком месте специфически гидролизует 1,4 гликозид-ные связи промеж N-ацетилмурамовой кислотой а также N-ацетилглюкозамином. В небольших концентрациях лизоиим вечно присутствует в сыворотке крови, мокроте, слезах а также иных биологических жидкостях.
3. Лактоферрин - конкурирует за связывание ионов железа, что именно способствует гибели а также разрушению микроорганизмов.
Сведения об содержимом гранул представлены в табл. 3.2.
Характерно, что сейчас реакции дегрануляции наиболее интенсивно развиваются при фагоцитозе крупных объектов, особенно при таким образом называемом сорванном фагоцитозе, в какое время фагоцит отнюдь не в состоянии поглотить очень крупный объект.
Механизмы респираторного взрыва а также дегрануляции, развивающиеся около эозинофилов, в многом похожи на описанные вы-
ше. Однако в отличие от фагоцитов, бактерицидные эффекты этих механизмов незначительны. Их основная направленность - совершенствование противопаразитарных эффектов. Они обеспечиваются высвобождением в внеклеточное пространство основного продукта гранул эозинофилов - главного щелочного белка.
Достаточно множество установлено О механизмах дегрануляции а также высвобождаемых продуктах базофилов а также тучных клеток. В основном индукторами дегрануляции около этих клеток выступают антитела класса Е. Однако дегрануляцию могут вызывать а также большинство митогены (такие как будто FGA а также КопА), фрагменты комплемента (СЗа а также С5а) цитокины, только похоже кальциевые ионофоры, меллитин а также отдельные лекарственные средства (кодеин, морфин а также др.).
Сама ровно по себе дегрануляция этих клеток непосредственного киллерного эффекта далеко не оказывает. Однако она служит мощным индуктором воспалительных реакций а также привлекает эозинофи-лы. Но еще в сочетании вместе с продуктами дегрануляции эозинофилов тучные клетки развивают выраженные противопаразитар-ные эффекты.
Определенные особенности свойственны дегрануляции тромбоцитов, какие способны своими силами разрушать отдельные гельминты. Причем их цитотоксический эффект существенно усиливается при воздействии TNFoc а также IFN^,.
Следует отметить, что именно внеклеточный цитолиз является защитным механизмом, кой наиболее эффективен в отношении крупных чужеродных объектов, многоклеточных паразитов или пусть даже неживых инородных тел. Настоящийа#Только механизм никак не является «прицельным». Разрушению вероятно подвергаться как будто возбудитель, таким образом а также окружающая его собственная ткань организма.
6.3.2.3. Продукция оксида азота
Сравнительно давеча обнаружен снова один значительный механизм, вызывающий конец возбудителя. Это таким образом называемый МО”зависимый киллерный механизм. В результате каскада реакций в макрофагах, нейтрофилах а также некоторых иных клетках происходят реакции метаболизма аргинина вплоть до цитруллина, катализируемого МО”синтетазой. Сейа#Только каскад реакций развивается при активном участии ионов Са++, NADP а также LTB4. В итоге образуется окись азота, обладающая очень сильным бактерицидным эффектом, особенно ради микобактерий, листерий а также иных возбудителей.
Установлено, что сейчас существует конституитивная а также индуиибельная вид N0″ синтетазы. Первую обнаруживают в покоящихся клетках. Вторая же активируется всего лишь при воздействии воспалительных иитокинов. Небезысвестно, что именно IL-ip, TNFcc а также IFN-y усиливают, a IL-4, IL-10 а также IL-13 подавляют процессы образования N0″.
Важным моментом ради образования N0- считается присутствие тетра-гидробиоптерина, кой является кофактором N0″ синтетазы а также усиливает выработку N0″. При этом отмечают, что сейчас токсична пусть даже отнюдь не столько сама окись азота, сколько ее активные метаболиты - пероксинитриты, продукты взаимодействия вместе с активными формами кислорода.
Интересно, что сейчас эндотелиальные клетки в результате активации также могут продуцировать окись азота в внеклеточную среду.
Суммируя материал, приведенный в данном разделе, нужно отметить, что именно максимальные бактерицидные эффекты развиваются в том только случае, в какое время все вышеперечисленные механизмы действуют дружно.
Особенно важную роль отводят таким образом называемой «токсической триаде»: Н2О2 - миелопероксидаза - галоген (J” или СГ). Она образуется при взаимодействии продуктов респираторного взрыва а также дегрануляции фагоцитов. Смесь указанных веществ, однако схоже продуктов их метаболизма (НС10 а также иных) чрезвычайно токсично ради многих бактерий, грибов а также паразитов. Эта триада обеспечивает интенсивное перекисное окисление, гало-генизацию а также инактивацию жизненноважных составляющих возбудителя. В результате начинается его конец.
Регулирование активности. Дегрануляция клеток вероятно быть блокирована, в случае удается подавить подвижность микрофила-ментов. В отдельных случаях текущийа#но процесс способны подавлять кромогликат натрия а также теофиллин.
Теофиллин является блокатором фосфодиэстеразы - фермента, разрушающего сАМР. В результате происходит накопление внутриклеточного сАМР - природного регулятора, кой блокирует подвижность гранул а также дегрануляиию клеток.
Отмечено, что сейчас колхицин а также ряд иных препаратов, разрушая микрофиламенты, похоже необратимо блокируют оныйа#только процесс.
6.3.3. Фагоцитоз (внутриклеточный киллинг)
Под фагоцитозом понимают процесс поглощения объекта (мишени) клеткой фагоцита вместе с дальнейшим ферментативным
разрушением его структуры. Фагоцитоз в отдельных собственных проявлениях напоминает отдельные механизмы внеклеточного цитолиза. Здесь похоже огромную роль играют продукты респираторного взрыва, метаболиты окиси азота а также содержимое гранул а также лизосом.
Однако, в отличие от внеклеточного цитолиза, процессы происходят внутри клетки, в замкнутом пространстве фагосо-все мы, куда объект попадает в результате его захвата псевдоподиями фагоцита.
Любое поглощение веществ клеткой называют общим термином - эн-доиитоз. В эндоцитозе около фагоцитов предлагают отличать пиноцитоз (pinos - пузырек) а также фагоцитоз. Под пиноцитозом понимают поглощение очень мелких объектов или пусть даже растворимых веществ. Фагоцитоз же - это поглощение крупных объектов а также целых клеток. Сорванным фагоцитозом называют процесс, в какое время объект в силу собственных крупных размеров далеко не вероятно быть поглощен фагоцитом. Иной раз фагоцитированная клетка возбудителя отнюдь не погибает, сохраняя свою жизнеспособность внутри фагоцита. Этакий фагоцитоз называют незавершенным.
В принципе, в организме очень большинство клетки разных органов а также тканей способны к эндоцитозу, т. е. поглощению тех или иных объектов. Однако характерной чертой фагоцитоза считают поэтому процесс, связанный вместе с образованием псевдоподий, какие охватывают мишень а также таким образом заключают объект в цитоплазму. Поэтому моноциты/макрофаги а также нейтро-филы называются «профессиональными фагоцитами». Ради этих клеток фагоцитирование а также разрушение объекта - одна из основных функций.
В реакции фагоцитоза различают немножко этапов:
1) адгезия (или прилипание к объекту);
2) формирование фагоцитарной чаши (или погружение);
3) слияние фагосом вместе с лизосомами (или воспитание фаго-лизосом);
4) гидролиз (переработка) фагоцитированного материала;
5) удаление остатков. Рассмотрим их немного конкретнее.
6.3.3.1. Адгезия, или прилипание к объекту
Под адгезией понимают умение фагоцитов прикрепляться к объектам фагоцитоза, к субстрату или к поверхности иных клеток. Молекулярная природа адгезии обусловлена
взаимодействием рецепторов мембраны фагоцита а также соответствующего лиганда на поверхности мишени.
Можно определить немножко групп рецепторов, наиболее важных с целью адгезии, в среде зашиты от инфекта.
1. Маннозосвязывающий белок а также селектины - распознают концевые углеводные остатки (глюкоза, фукоза, манноза, галактоза а также др.) на поверхности бактерий или собственных клеток вместе с разрушенным сиаловым покрытием.
2. Интегрины ($г а также р2) - распознают рецепторы клеток ІСАМ 1, 2, 3, же похоже коллаген, фибронектин, ламинин а также др.
3. Рецепторы к компонентам комплемента. Наиболее значимы рецепторы к СЗЬ. Меньшую роль отводят рецепторам к C4b, С5Ь а также фактору Н.
4. Рецепторы к Fc фрагментам иммуноглобулинов. Как положение, пусть даже в интактном (далеко не контактировавшем вместе с данным антигеном) организме всегда присутствует ряд перекрестнореагирую-щих (похожих) антител, какие могут опсонизировать объект. Подобный же эффект могут обеспечивать агрегаты неспецифических иммуноглобулинов. Наиболее значимы в качестве рецепторов к таким опсонинам - FC7R]; Fc7R.11; FC7R]]] а также Fcu,R.
5. Фагоциты могут осуществлять адгезию к поверхности мишени а также помимо опсонинов, используя электростатические а также гидрофобные взаимодействия. Однако эффективность их значительно ниже.
Прикрепление мишени к этим рецепторам запускает в мембране фагоцита цельный каскад реакций, что сейчас приводит к развитию событий, основным итогом которых является поглощение возбудителя а также его киллинг.
6.3.3.2. Формирование фагоцитарной чаши или погружение
Вслед за активацией рецепторов, сквозь какие опосредована адгезия объекта, включается каскад реакций, выражающихся в взаимопереходах геля в золь а также навыворот (см. гл. 6.2.3). Вначале в месте контакта фагоцита вместе с мишенью возникает участок плотного геля. В дальнейшем, ровно по мере нарастания концентрации Са++, плотный гель почти под влиянием гельзолина разрушается а также переходит в не менее жидкий золь. Это объясняет эффект «проваливания» объекта внутрь фагоцита.
Одновременно в данныйа#только процесс один за другим включаются другие, расположенные рядом рецепторы. Они активируются а также включают тот же максимальный механизм взаимопереходов геля в золь.
Все это образует условия ради последовательного охвата объекта своеобразными выпячиваниями - псевдоподиями (см. рис. 6.3). Оныйа#Однако процесс последовательного включения рецепторов зачастую называют zipper effect, так как он очень напоминает механизм застежки «молния» (англ. zipper - застежка «молния»).
Дальнейшая активация близких рецепторов (ровно по мере срабатывания застежки) приводит к схожим процессам образования плотного геля в передних краях псевдоподии. В итоге псевдоподии смыкаются над объектом, а также он весь оказывается инвагинирован внутрь фагоцита. Участок мембраны фагоцита, принимавший участие в этом процессе, отделяется от основной мембраны, а также фагоцитируемый объект погружается в цитоплазму клетки. Таким образом, формируется везикула, называемая фагосомой.
6.3.3.3. Слияние фагосомы вместе с лизосомами или воспитание фаголизосомы
Процесс образования фаголизосомы состоит в том, что сейчас ли-зосомы (гранулы, содержащие набор активных ферментов) или гранулы около нейтрофилов сливаются вместе с фагосомами а также привносят в их внутреннюю среду набор ферментов а также иных биологически активных веществ. В сочетании вместе с продуктами респираторного взрыва а также N0″ синтеза, внутри фагосомы развиваются сильные бактерицидные эффекты, приводящие к окончательной гибели чужеродных микроорганизмов а также дальнейшему разрушению их структуры.
Механизмы сближения а также соединения лизосом в настоящее время никак не вполне ясны. Естественно однако, что сейчас повышение концентрации внутриклеточного Са+2 запускает реакции, ускоряющие ход лизосом. Последние согласно микротрубочкам перемещаются как будто согласно рельсам из аппарата Гольджи к внутренней элементы цитоплазматической мембраны, в том числе а также к мембранам фагосом.
В дальнейшем, как будто полагают, в результате нарушения структуры гидрофобных связей в мембранах происходит их слияние. Вполне вероятно, что сейчас этому способствует развивающееся вследствие респираторного взрыва перекисное окисление полиненасышенных жирных кислот в мембранных липи-дах, же схоже сильное локальное закисление в фагосоме (вплоть до рН 4,5).
Вообще в процессе фаголизосомального соединения дозволено проследить множество обших механизмов, сходных вместе с процессами
дегрануляции клеток. Вполне вероятно, что именно они являются частью одного универсального механизма.
Большую роль в движении гранул а также лизосом играют а также мик-рофиламенты клеток. скорей всего, что сейчас направленному движению лизосом к фагосоме могут способствовать процессы разжижения коллоидов вокруг фагосомы (взаимопереходы геля в золь).
Интересны приводимые некоторыми творцами, наблюдения О роли циклического аденозинмонофосфата (сАМР) в процессе физиологического регулирования функций поглощения а также переработки чужеродного материала. Отмечается, что сейчас согласно мере нарастания концентрации внутриклеточного сАМР в процессе активации происходит война подвижности а также поглотительной способности макрофага, однако усиливаются процессы респираторного взрыва (спустя стимулирование гексозомонофосфатного шунта) а также активируются лизосомальные ферменты.
Предполагают, что сейчас таким образом вероятно регулироваться чрезмерное поглощение чужеродного материала. Макрофагу должен быть приостановить поглощение а также усилить бактерицидные процессы, дабы переработать уж фагоцитированный материал. Как лишь только бактерицидные а также «пишева-
рительные» процессы в макрофаге завершатся, концентрация сАМР понижается ниже пороговой а также макрофаг опять готов к поглощению новой порции материала.
Известно схоже, что именно высокие концентрации сАМР могут блокировать а также процессы фаго-лизосомального соединения. Однако никак не совершенно понятно, связано ли это предпочтительно вместе с войной функции микрофиламентов, или точкой приложения являются мембраны лизосом.
Характерно, что сейчас в процессе образования фаголизосомы ее мембрана в значительной степени синтезируется заново (впредь до 10—30% за 1 час). При этом она значительно отличается составом фосфолипидов от липидов поверхностной цитоплазмати-ческой мембраны, из которой она первично образовались. В новой мембране содержится внушительное число насыщенных (пальмитиновая) а также менее ненасыщенных (олеиновая, арахидоновая) жирных кислот. Биологический смысл сего процеса вполне очевиден: мембраны, содержащие наибольшее число насыщенных жирных кислот, не более проницаемы с целью водорастворимых веществ, в таком случае существует они лучше защишают цитоплазму собственных клеток от опасных гидролитических ферментов фагосом.
6.3.3.4. Переработка фагоцитированного материала
В фаголизосомах (по-другому их называют вторичными лизосо-мами) происходит окончательный киллинг живых микроорганизмов (если бы они далеко не погибли ранее, в процессе внеклеточного цитолиза). В фаголизосоме наступает последовательное разрушение структуры захваченного возбудителя почти под действием гидролитических ферментов. Нынешнийа#Но процесс в чем-так схож пищеварению около млекопитающих (гидролитическое расщепление), в связи вместе с чем его иной раз а также называют «перевариванием».
Процессы разрушения бактериальных клеток начинаются вместе с нарушения проницаемости мембран а также последующего лизиса структур цитоплазмы а также ядра. Под электронным микроскопом заметно, как будто бактерии начинают утрачивать четкость очертаний, только следом просветляется их цитоплазматическая округ. В последнюю очередь происходит расщепление структур клеточного остова, особенно пептидогликана а также высокомолекулярных полисахаридов.
В этих процессах расщепления фагоциторованного материала подряд принимают участие многочисленные про-теазы, липазы, фосфатазы, нуклеазы а также другие ферменты.
6.3.3.5. Удаление
Продукты разрушения объектов фагоцитоза дружно вместе с нерас-шепленными остатками удаляются из фагоцита. Это происходит путем повторного соединения мембраны фаголизосом вместе с поверхностной мембраной макрофага а также выбрасывания остатков расщепленного материала в внеклеточную среду. Вместе вместе с этим материалом из фаголизосомы изливается в межклеточное пространство а также значительное число активных ферментов, какие далеко не всегда успевают прореагировать вместе с субстратом.
Вполне вероятно, что сейчас разрушенные в фагоцитах антигены служат исходным материалом ради процессинга в иных антиген-презентируюших клетках. Значительная доля разрушенных антигенов вероятно использоваться а также самими макрофагами с целью презентации антигена в комплексе вместе с молекулами МНС класса I а также II.
Регуляция процессов. В регулировании фагоцитоза самое активное участие принимают PGE, система циклических нук-леотидов cAMP/cGMP, однако схоже различные цитокины. Фагоцитоз могут активировать или подавлять большинство биологические а также фармацевтические препараты (см. гл. 10.1.1; 10.3.2; 10.3.3).
6.3.4. Неспецифический контактный киллинг
Неспецифическим контактным киллингом называют процесс убийства клетки-мишени путем ее прямого контакта вместе с клеткой-киллером. В результате контакта внутрь клетки-мишени передается токсический материал, вызывающий ее конец.
Интересно, что именно в реакциях внеклеточного цитолиза а также контактного киллинга отмечают очень множество общего. скорей всего, эволюционно первое предшествовало второму.
Среди реакций врожденного иммунитета наиболее изучены механизмы контактного киллинга, развиваемые NK-лимфоци-тами (естественные киллеры). Полагают, что сейчас подобные механизмы могут развивать похоже макрофаги а также нейтрофилы.
Нужно отметить, что именно данные реакции особенно важны на ранних этапах инфекционного процесса, вызываемого внутриклеточными паразитами (вирусами, бактериями а также т. д.). При этих реакциях уничтожается вся пораженная клетка, служащая убежищем а также «структурой, производящей возбудителя». Но особенно данные реакции важны с целью деструкции опухолевых клеток.
На первом уровне процесса клетка-мишень фиксируется к мембране естественного киллера.
Полагают, что именно в адгезии к мишени принимают участие адгезивные молекулы вида интегринов. Очень важны на этом месте а также молекулы вида маннозосвя-зываюших рецепторов, распознающие углеводные остатки на клетках, около которых повреждено сиаловое покрытие.
Другим типом рецепторов, участвующих в этих процессах, могут быть Fc а также CR-рецепторы.
При этом естественные киллеры распознают как будто поврежденные, инфицированные, таким образом а также отнюдь не поврежденные клетки. Однако при условии если клетка никак не повреждена а также на ее поверхности экспрес-сированы нормальные молекулы МНС класса I, так процесс киллинга отнюдь не развивается (см. гл. 3.5.3).
В случае если бы клетка повреждена или на ее поверхности отсутствуют продукты МНС класса I, включаются реакции, приводящие к гибели мишени чрез механизмы апоптоза (см. рис. 6.4).
Считается, что сейчас потом получения активационных сигналов гранулы кил-лерной клетки концентрируются почти под участком мембраны, примыкающим к клетке-мишени. В дальнейшем происходят реакции, схожие вышеописанным реакциям дегрануляции, а также содержимое гранул изливается в зону межклеточного контакта. Гранулы NK-клеток содержат белки гранзимы а также перфорины.
Перфорин - белок вместе с молекулярной массой 66—70 кДа. По структуре а также функциям он достаточно недалек к С9-компоненту комплемента, участвующему в формировании цитоплазматической поры при комплементзависи-мом цитолизе. В межклеточной среде вместе с повышенной концентрацией ионов Са++ (т. е. на месте контакта клеток) он начинает менять свою кон-формацию. Данные изменения сопровождаются раскрытием гидрофобных участков, помогающих перфорину внедряться в цитоплазматическую мембрану мишени а также перфорировать ее. Акцепторами перфорина в мембране мишени являются молекулы фосфорилхолина. При этом мембрана самого киллера никак не повреждается. Предполагают, что именно в этом месте ее предохраняет протеог-ликан - хондроитинсульфат Только. Последний, связываясь вместе с перфорином, инактивирует его.
Проникая в мембрану, перфорин начинает полимеризоваться. Обычно 10—20 полимеризованных мономеров перфорина формируют пору (10—20 нм). В этакий канал нетрудно могут проникать никак не лишь ионы, только а также белки а также другие активные вещества.
Важную роль в таком киллинге отводят белкам гранзимам, какие проникают в образовавшиеся перфориновые поры. Гранзимы представляют собой сериновые протеиназы (трипсин-хемотрипсиновоготипа). Имеются сообщения об трех типах сего фермента.
Проникая внутрь клетки-мишени, гранзимы активируют другие сериновые протеиназы - каспазы. Последние, в свою очередь, включают каскад реакций, приводящих к активации эндонуклеазы. Текущийа#Но фермент способствует разрыву цепей ДНК а также развитию апоптоза, т. е. программированной гибели клеток.
В настоящее время дискутируются возможности иных механизмов при неспецифическом контактном киллинге. Как полагают, значительный вклад в киллинг мишени вносят секретируемые киллерной клеткой активные формы кислорода а также перекись (продукты респираторного взрыва), оксид азота (N0) а также его метаболиты, катионные белки, гидролитические ферменты а также ряд иных веществ, какие секретируются в месте контакта. Спустя перфориновые поры, они могут проникать в клетку-мишень. В в таком случае же время считается, что сейчас, в отличие от Т-киллеров, NK-кил-леры отнюдь не применяют этак называемый Fas-зависимый механизм киллинга, же схоже фактор некроза опухолей TNF (см. гл. 7.5.4).
6.4. ВКЛЮЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ АДАПТИВНОГО ИММУНИТЕТА
Развитие воспалительной реакции является фактором, включающим реакции адаптивного (приобретенного, специфического) иммунитета. В настояшее время считается, что сейчас ос-
новные события разворачиваются предварительно всего в региональном лимфоузле (или селезенке). Антиген доставляется туда макрофагами а также антигенпрезентируюшими клетками (или током лимфы) прямо из очага воспаления (конкретнее об этих процессах см. гл. 7.1).
Огромную роль в запуске реакций адаптивного иммунитета играют «воспалительные» цитокины (IL-1; TNFa; INF7; IL-6 а также другие). Они активируют как будто лимфоциты, таким образом а также клетки их микроокружения, что сейчас образует дружественную основу с целью кооперации клеток разных популяций.
Современные представления отнюдь не исключают возможности включения процессов пролиферации а также дифференцировки лимфоцитов непосредственно в воспалительном очаге. Во всяком случае, все важные популяции клеток в этом месте присутствуют: Т-хелперы, В-клетки а также макрофаги в качестве антигенпре-зентируюших.
Тем далеко не не более, это рассматривается скорее как будто исключение, нежели, как будто положение. Считается все-таки, что сейчас совершенствование реакций адаптивного (приобретенного) иммунитета наступает вместе с совершенствования воспалительной реакции в региональном лимфоид-ном органе вместе с дальнейшим «улавливанием» соответствующих лимфоцитов а также запуском начальных этапов специфического иммунитета поэтому в вторичном лимфоидном органе.
Подробнее все данные процессы рассмотрены в главах 7.1 а также 7.2.
6.5. ЗАВЕРШЕНИЕ ИЛИ ХРОНИЗАЦИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА
Острый воспалительный процесс вероятно счастливо завершиться в случае полного уничтожения индуктора воспаления (возбудителя инфекции а также его антигенов). В случае организм отнюдь не способен ликвидировать антигенный стимул, так развивается хронизация воспалительного процесса.
В первом случае (при затухании реакций антигенной стимуляции) в очаге начинают преобладать цитокины, какие ингиби-руют миграцию новых клеток а также препятствуют распространению воспалительной реакции. Одновременно они подавляют активность респираторного взрыва а также дегрануляцию клеток.
На завершающем уровне воспаления внушительную роль отводят макрофагам. Вместе с макрофагами связывают реализацию фибрино-пластических операций в организме. Поэтому они приводят к синтезу новых коллагеновых структур а также заживлению дефекта.
Имеются схоже сообщения об том, что именно макрофаги участвуют в регенерации капилляров а также восстановлении кровоснабжения в пораженном участке.
В случае длительной персистенции антигена в очаге воспаления процесс переходит в хроническую стадию. Изменяется состав клеточного эксудата. В нем около отсутствуют нейтрофи-лы, однако достаточно множество лимфоцитов а также макрофагов.
В среде постоянного антигенного раздражения а также выделения все новых порций цитокинов происходит дифференци-ровка макрофагов в эпителиоидные клетки. Они секретируют внушительное число TNFa. Иной раз они сливаются, формируя гигантские клетки. Хроническое воспаление зачастую заканчивается формированием гранулем.
Длительная реакция воспаления зачастую приводит к срыву толерантности на собственные антигены а также развитию аутоиммунных процессов. Дозволено выделить немного механизмов, связанных вместе с воспалением, какие приводят к срыву толерантности.
1. Аутореактивные Т- а также В-клетки непрерывно присутствуют в организме. Ау-тоантигены, выделяющиеся при воспалении, выступают в роли фактора селекции. В результате развивается иммунный ответ на собственные антигены.
2. Причиной могут быть микробные антигены, имеющие структурное родство (перекрестно-реагирующие) вместе с аутоантигенами. В отдельных случаях даже если чужеродные микробные антигены могут непосредственно стимулировать аутореактивные лимфоциты (согласно механизму суперантигенов).
3. К срыву толерантности могут приводить нарушения в цитокиновой регуляции. Например, длительная выработка IFN-y при хроническом воспалении приводит к экспрессии молекул МНС класса II около некоторых соматических клеток. В результате в качестве антигенов начинают представляться молекулы собственных клеток.
Таким образом, воспалительный процесс или заканчивается (вместе с прекращением антигенного стимула), или переходит в хроническую стадию (ежели бурная антигенная стимуляция сохраняется).
6.6. ВОЗМОЖНОСТИ УПРАВЛЕНИЯ ПРОЦЕССОМ ВОСПАЛЕНИЯ
Воспалительный процесс в той или другой степени развивается почти при любой инфекционной патологии. Он является как будто бы базисом, на котором строятся все другие реакции иммунного ответа. В связи вместе с этим возможности управления воспалением чрезвычайно интересны с целью терапии инфекционных хворей.
6.6.1. Подавление воспалительной реакции
Наиболее зачастую в клинической практике возникает необходимость в подавлении чрезмерно выраженной воспалительной реакции.
Следует отметить, что именно вместе с позиции инфекционной патологии нормальное совершенствование воспалительного процесса служит индикатором успешного совершенствования защитных реакций. Воспаление далеко не нуждается в каких-или специальных методах подавления, так как одновременно будут угнетаться а также противоинфекционные защитные механизмы. Применение противовоспалительной терапии оправдано лишь в случае очень бурного или длительно протекающего воспалительного процесса, в котором составляющая инфекционного фактора незначительна.
В настоящее время дозволено выделить немного основных групп лекарственных препаратов, широко используемых с целью подавления разных механизмов воспаления.
1. Кортикостероиды а также препараты этой группы. Корти-костероиды - это естественные регуляторы активности воспалительной реакции в организме. Считается, что сейчас кортикостероиды блокируют совершенствование воспаления путем подавления синтеза простагландинов, какие играют важную роль в развитии сосудистой реакции при воспалении.
Как полагают, война синтеза простагландинов соединена вместе с подавлением кортикостероидами активности фосфолипазы А2. Нынешнийа#Однако фермент должен быть с целью реакций выделения из фосфолипидов арахидоновой кислоты, которая а также служит источником синтеза простагландинов. Полагают, что именно кортикостероиды индуцируют синтез белков семейства липокортинов, какие, в присутствии ионов кальция имеют выраженную тенденцию к связыванию вместе с анионными фосфолипидами. Благодаря такому конкурентному связыванию фосфолипаза А2 уж никак не вероятно высвобождать арахидоновую кислоту в достаточном количестве. Кроме того, существует данные, что именно данные белки могут непосредственно связываться вместе с фосфолипизой А2 а также блокировать ее активность.
Данный механизм регуляции является естественным процессом а также происходит в живом организме непрерывно.
Кроме того, на поверхности многих клеток имеются рецепторы к кортикостероидам (в частности, на тучных клетках а также базо-филах). Поэтому кортикостероиды могут непосредственно подавлять активацию а также дегрануляцию этих клеток а также, как будто последствие,совершенствование воспачения при ачлергиях.
Кортикостероиды - очень ценные препараты, зачастую спасающие жизнь хворого. Однако нужно не забывать, что сейчас они подавляют воспаление, далеко не устраняя его причины. Кортикостероиды неплохо переносятся, даже если в высоких дозах, однако при их длительном применении (как будто а также иных гормональных препаратов) возникает множество проблем: гипертензия, остеопороз, истончение кожного покрова, глаукома, высокая чутье к инфекциям а также т. д.
2. Нестероидные противовоспалительные препараты.
Эти препараты представляют собой достаточно разнородную группу органических вешеств, какие объединяет одно свойство. Все они подавляют биосинтез простагландинов в живом организме.
При этом подавление биосинтеза простагландинов достигается далеко не путем войны процессов высвобождения арахидоно-вой кислоты из фосфолипидов, как будто около кортикостероидов. В данном случае непосредственно сбивается процесс синтеза простагландинов из уж свободной арахидоновой кислоты. Благодаря подавлению активности фермента циклооксигеназы, сбивается синтез начальных продуктов метаболизма арахидоновой кислоты - циклической эндоперекиси PGG2.
Нестероидные противовоспалительные препараты могут подавлять активность циклооксигеназы разными путями - прямым связыванием препарата вместе с ферментом или войной его активности. Наиболее характерный пример первого варианта - ковалентное связывание ацетилсалициловой кислоты вместе с остатком серина в составе оксигеназы а также подавление ее активности. Некоторые препараты (ибупрофен, пироксикам) связываются вместе с ферментом обратимо благодаря гидрофобным связям. Таким образом, они конкурируют вместе с природным субстратом - арахидоновой кислотой.
Подавление активности циклооксигеназы вероятно происходить вследствие конкуренции вместе с перекисью водорода а также липоперекисями. Занятие в том, что именно ради активации сего фермента необходимы небольшие количества WjOj а также липоперекисей (« 10 нм). А также отдельные противовоспалительные препараты (парацетамол, к примеру) наряду вместе с тем, что сейчас они связываются вместе с циклоо-ксигеназой, способны подавлять ее активность а также путем конкуренции вместе с этими перекисями. В среде же внушительного количества перекисей, к примеру, в очаге острого воспаления, парацетамол неэффективен. Однако при невысоком этапе лейкоцитарной инфильтрации его эффект проявляется в достаточной степени.
Кроме ингибиции синтеза простагландинов, данные препараты (в частности, индометацин а также фенаматы) оказывают ингибирую-шее деяние на другие ферменты - фосфолипазу А2, диацил-глицеролкиназу а также диацилглицероллипазу.
Все данные препараты обладают тремя основными эффектами, связанными вместе с ингибииией синтеза простагландинов:
1) противовоспалительным - рассмотрен выше;
2) аналгезируюшим - связан вместе с подавлением синтеза простагландинов в мозге. скорей всего, в этом месте играют роль а также другие, пока что недостаточно изученные, механизмы;
3) жаропонижающим - благодаря войне простагландина Е, образующегося в гипоталамусе. PGE2 в гипоталамусе участвует в настройке механизмов регуляции температуры тела. Особенно эффекты PGE2 выражены в присутствии интерлейкина l(IL-l).
Таким образом, вместе с помощью описанных выше препаратов те или иные механизмы воспалительной реакции могут быть заблокированы.
6.6.2. Стимуляция воспалительной реакции
Развитие воспалительных реакций бывает целесообразно стимулировать при терапии или диагностике вялотекущих, хронических воспалительных процессов. С целью получения сего эффекта могут быть использованы:
1) специфические антигенные препараты (вакцины) в иммунизирующих или супериммунизируюших дозах;
2) неспецифические иммуностимуляторы в внушительных дозах;
3) воспалительные цитокины - TNFa; IFN7; IL-1.
В целом же необходимость в подобных манипуляциях возникает очень редко а также должна проводиться вместе с внушительный осторожностью.

Гуморальные факторы имунного ответа

admin — Mon, 07 Sep 2009 09:45:49 +0000

В сыворотке крови, лимфе а также тканевой жидкости (гумусе) содержится внушительное число растворимых белков а также веществ другой природы, какие играют необходимые роли в процессах иммунного ответа. Их объединяют в определенные группы: систему белков комплемента, систему цитокинов, системы кининов, эй-козаноидов, иммуноглобулинов а также другие.
Система белков комплемента участвует в процессах лизиса чужеродных клеток. Системы кининов а также эйкозаноидов играют важную роль в индукции совершенствования воспалительных реакций. Ци-тонины служат основными гуморальными регуляторами активности клеток.
Отдельно рассматривается группа иммуноглобулинов (антител). При условии если приведенные выше системы относятся к факторам врожденного (неспецифического) иммунитета, в таком случае иммуноглобулины - это продукты реакций адаптивного (специфического) иммунитета. Структура иммуноглобулинов разрешает им связываться «двумя концами» своей молекулы. Одним концом, в каком месте расположены антигенраспознающие центры, антитела связываются с специфическими антигенами. Другим концом они могут прикрепляться к рецепторам, расположенным на поверхности разных клеток.
4.1. ГУМОРАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА
В ответ на противодействие неблагоприятных факторов, нарушающих гомеостаз организма, в крови происходит активация разных каскадных реакций, связанных вместе с белковыми системами сыворотки крови. Данные белковые системы участвуют предпочтительно впервой линии иммунной охраны, запуская большинство механизмы воспалительной реакции. Из них наиболее изучены: система комплемента, система кининов, система свертывания крови а также фибринолиза. Имея длительную эволюционную историю, данные системы, в значительной степени взаимосвязаны промеж собой а также в в таком случае же время самостоятельны. Очень зачастую около них имеются дублирующие пути совершенствования реакций. Поэтому они оказывают на организм очень разностороннее, порой неоднозначное деяние.
4.1.1. Система комплемента а также ее активация
Эта система подключает внушительную группу белков сыворотки крови, как будто положение, относящихся к фракции 6-глобулинов. В нормальном организме они вырабатываются предпочтительно клетками печени а также макрофагами а также находятся в инертном, неактивном состоянии.
При развитии иммунного ответа или воздействии инфекционного начала происходит последовательная, каскадная активация этой системы. При этом необходимым условием является неизменный отрицательный контроль с стороны регуля-торных факторов, сдерживающих оныйа#однако процесс, так существует текущийа#однако каскад вероятно быть заблокирован почти на любом его уровне. В противном случае развиваются неконтролируемые реакции активации комплемента, что именно приводит к серьезным повреждениям самого организма.
В развитии реакции активации комплемента выделяют 2-ва основных этапа.
1. Пусковой уровень, происходящий как будто на мембране, этак а также вне ее а также завершающийся образованием СЗ/С5-конвертаз, какие уж связаны вместе с мембранами клеток. В зависимости от индуцирующих представителей, он вероятно происходить тремя основными путями. Они обозначаются как будто классический (основной индуцирующий представитель - комплекс антиген-антитело), лектиновый (ин-дукцирующий представитель - микробные углеводы) а также альтернативный путь активации комплемента (индуцирующий представитель - микробные антигены).
2. Цитолитический уровень, обший ради всех путей. Выражается в формировании на мембране клетки мишени цитолитическо-го белкового комплекса, какой перфорирует цитоплазмати-ческую мембрану, нарушает ее целостность, что сейчас а также приводит к лизису клеток.
Рассмотрим их конкретнее.
4.1.1.1. Пусковой уровень Активация комплемента согласно классическому пути
Основным инициатором запуска реакции активации комплемента согласно классическому пути являются иммунные комплексы антиген—антитело, образованные иммуноглобулинами классов IgM; IgGl; IgG3 а также IgG2.
Однако нужно сваять оговорку: в предыдущие годы обнаружен цельный ряд иных инициаторов сего процесса. Это липид Но, входящий в состав ЛПС грамм-негативных бактерий, комплексированный Вместе с-реактивный белок, ретровирусы, отдельные холестеринсодержащие липиды а также др.
В составе константных доменов этих иммуноглобулинов имеются участки (Cu.4, С72), какие потом взаимодействия антител вместе с антигеном делаются доступными с целью связывания вместе с одним из белков системы комплемента - Clq. В результате формируется комплекс Clqrs, обладающий свойствами фермента.
Clq представляет собой внушительную макромолекулу, состоящую из 18 полипептидных цепей, имеющих характерную структуру, которую отдельные творцы называют «букетом тюльпанов».
При этом Clq взаимодействует вместе с комплементсвязываюшими участками антител собственными глобулярными, бутонообразными частями. Такое взаимодействие приводит к тому, что именно текущийа#но белок начинает функционировать как будто фермент (протеиназа). Субстратом с целью ее действия служат белковые молекулы С1г а также Вместе с Is, какие расщепляются протеиназой на 2-ва фрагмента (контактный а также каталитический). Первым активируется Or, какой после участвует в расщеплении С1 s. В дальнейшем происходит их встраивание в «ветви» молекулы Clq, а также образуется комплекс Cqrs. Комплекс обладает выраженной активностью трипсиновой протеиназы (эстеразы). В современной литературе линия над комплексом означает его ферментную активность.
Этот комплекс вероятно существовать как будто в растворимой, этак а также в связанной вместе с мембранами клеток форме.
Ингибитором процесса служит белок Cinh, какой обладает способностью отщеплять встроенный Or а также Вместе с Is, нарушая, таким образом, формирование комплекса.
Следующая стадия реакции - воспитание СЗ-конвертазы, расщепляющей СЗ-фактор комплемента.
При этом образовавшаяся Clqrs-протеиназа расщепляет белки системы комплемента С4 а также С2 на тяжелые (С4Ь а также С2а) а также легкие (С4а а также С2Ь) фрагменты. Затем при участии ионов Са++ происходит связывание их тяжелых фрагментов в комплекс С4Ь2а (вернее, в Clqsr4b2a), обладающий СЗ кон-вертазной активностью. Собственно ферментативную специфичность сего комплекса определяет С2а. Полагают, что именно, вероятно, а также С2Ь участвует в образовании сего комплекса, стабилизируя в его структуре тиоэфирную союз посреди остатками цистеина а также глутамина. При условии если же подобный иммобилизации отнюдь не начинается, в таком случае в растворе комплекс скоро инактивируется.
Блокаторами процессов образования комплекса служит ряд молекул CD55 (DAF - Decay-activating factor); C4bp а также другие, какие могут конкурировать или вытеснять С2а из комплекса.
Активация СЗ-фактора комплемента является одним из основных событий всего каскада реакции (см. рис. 4.1). Ее осуществляет фиксированный на мембране Clqsr4b2a комплекс, расщепляя СЗ на 2 фрагмента: СЗЬ (м.м. 185 кД) а также СЗа (м.м. 10 кД). Легкий фрагмент СЗа остается в жидкой фазе а также представляет собой мощный хематтрактант а также анафилактоген, активируя лимфоциты, нейтрофилы, тучные а также другие клетки. Прочий же фрагмент, СЗЬ, связывается вместе с фиксированным на мембране клетки комплексом Clqsr4b2a, в результате чего завершительный приобретает параметры С5-конвертазы. В таком случае существует образовавшийся комплекс Clqsr4b2a3b способен расщеплять белок комплемента С5, фрагменты которого начинают формирование цитолити-ческого комплекса.
При этом ферментативная специфичность комплекса также определяется его фрагментом С2а. Поэтому настоящий комплекс зачастую а также обозначают как будто СЗ/С5-конвертазу. Однако в разные периоды формирования комплекса создаются оптимальные условия вначале с целью расщепления СЗ, однако уж следом - С5-компонен-тов комплемента.
Не фиксированный, растворимый СЗЬ стремительно инактивиру-ется в сыворотке крови фактором 1 (в определенной степени фактор 1 вероятно инактивировать а также фиксированный СЗЬ). Фиксированный же на мембране СЗЬ пусть даже вне указанного комплекса обладает опсонизирующей активностью, так как на многих клетках иммунной системы имеются рецепторы ради СЗЬ.
Активация комплемента согласно лектиновому пути
Не этак давненько был обнаружен снова один механизм активации комплемента, какой вероятно рассматриваться в качестве одного из вариантов классического пути. Это таким образом называемый лек-тиновый путь. Он обусловлен присутствующим в сыворотке крови маннозосвязывающим белком (MBL - mannosebinding lectin). Данныйа#Но белок относится к лектинам Вместе с-вида а также обладает способностью специфически связываться вместе с маннозой, которая зачастую присутствует на микробных клетках, однако далеко не на клетках организма хозяина. По своей структуре он очень похож на молекулу О («букет тюльпанов»). Связавшись вместе с маннозой на поверхности микробной клетки, сейа#только белок, подобно комплексу Clqrs, запускает процессы расщепления С4 а также С2, а также активация комплемента протекает в дальнейшем почти схоже классическому пути.
Активация комплемента согласно альтернативному пути
В нативной молекуле СЗ существует внутренняя тиоэфир-ная союз, которая очень чувствительна к спонтанному гидролизу. При таком гидролизе образуется активированная вид СЗі [СЗ (Н20)]. Однако в норме конформация СЗ такова, что именно эта тиоэфирная союз лежит внутри молекулы а также недоступна ради водной среды. Тем никак не не более, в силу тех или иных причин, статистически очень совсем небольшая доля молекул СЗ вероятно обладать развернутую конформацию, а также их тиоэфирная союз гидролизу-ется водой вместе с образованием активной формы СЗі. Такая самопроизвольная активация СЗ непрерывно происходит в организме в небольшом объеме а также называется «холостой». Образующийся продукт СЗі в определенной степени подобен СЗЬ, образующемуся при классическом пути активации. В дальнейшем происходит очередной каскад реакций.
В присутствии ионов Mg++ молекула СЗі связывается вместе с сывороточным белком, именуемым «фактор В». Его структура имеет значительное подобие вместе с компонентом классического пути С2. Образующийся комплекс СЗІВ вероятно расщепляться D-трипсиноподобной протеиназой (эстеразой). В результате высвобождается компонент Ва (молекулярная масса 33 кД) а также остается комплекс СЗіВЬ. Нынешнийа#Но продукт представляет собой растворимую СЗ-конвертазу, расщепляющую СЗ на СЗа а также СЗЬ.
Так как будто эта СЗ-конвертаза действует в жидкой фазе, основная частица образующегося СЗЬ гидролизуется а также инактивируется. Настоящийа#Однако процесс происходит почти под влиянием фактора Н (он вытесняет ВЬ из комплекса) а также фактора I (расщепление однако-цепи СЗ). Однако при контакте вместе с чужеродной поверхностью (к примеру бактериальной клетки) СЗЬ ковалентно связывается а также активирует таким образом называемую «петлю усиления».
«Петля усиления» представляет собой своеобразный механизм положительной обратной связи, усиливающий первоначальную активацию комплемента. Он заключается в том, что именно образующийся на поверхности клетки комплекс СЗЬВЬ скоро стабилизируется. Комплекс СЗЬВЬ является СЗ конвертазой альтернативного пути. Он расщепляет все новые а также новые молекулы СЗ, какие похоже фиксируются на измененной или чужеродной поверхности (таким образом называемой «защитной поверхности»).
Однако в случае если на поверхности клеток сохранены остатки си-аловых кислот, мембраносвязанный комплекс СЗЬВЬ вероятно быть доступен ради воздействия фактора Н а также разрушен. Данныйа#Однако эф-
фект усиливается при наличии мембранных рецепторов CR1 а также DAF, какие выступают как будто кофакторы фактора I.
Таким образом, на поверхности нормальных собственных клеток активации комплемента никак не происходит. Однако данныйа#но процесс в полной мере осуществляется на поверхности бактериальных или поврежденных клеток.
Стабилизирующим эффектом (формирование «защитной поверхности»), кроме бактериальных липополисахаридов, ровно по-лисахаридных токсинов а также агрегированных иммуноглобулинов, обладает похоже белок пропердин (фактор Р). Он способен фиксироваться на поверхности бактериальных клеток а также формировать стабильный комплекс P(C3b)n ВЬ, выполняющий роль С5-конвертазы. СЗЬ при этом фиксируются на поверхности в избытке. Ферментативная активность комплекса соединена вместе с ВЬ-компонентом, структурно схожим вместе с С2а (см. табл. 4.1).
Таким образом, альтернативный путь активации в значительной степени напоминает классический. Однако альтернативный путь является не более мощным, примитивным а также вероятно сильнее древним. При его реализации сохраняется внушительная вероятность ошибок.
4.1.1.2. Цитолитический уровень. Формирование мембраноатакующего комплекса С5Ь6789
Весь каскад реакций, описанных выше, в конечном счете, заканчивается формированием лизирующего мембрану комплекса. В результате действия С5-конвертаз классического (С14Ь2аЗЬ) или альтернативного пути [Р (СЗЬ)пВЬ] происходит расщепление С5-фактора на фрагменты С5Ь (больше крупный) а также С5а (сильнее мелочной), какой остается в сыворотке а также играет значительную роль в хемотаксисе.
Фактор С5Ь связывает С6 а также С7 а также создает комплекс С5Ь67. Он имеет особый гидрофобный участок, какой фиксируется на плазматической мембране. Затем настоящийа#однако комплекс присоединяет к себе С8. Эта молекула пронизывает всю мембрану, так как гидрофобный домен молекулы С8 имеет достаточную длину. Уж на стадии формирования сего комплекса вероятно воспитание пор (2—3 нм), сквозь какие могут проникать низкомолекулярные вещества. После сего в комплекс встраи-ваеются 12—20 молекул С9, какие а также завершают формирование цитолитического (мембраноатакующего) комплекса (см. рис. 4.1).
Молекулы С9 представляют собой белок, гомологичный белку перфорину. При контакте вместе с фосфолипидами мембраны текущийа#только белок способен полимеризоваться в макромолекулу массой 1,5х106 кД а также сильнее. В результате формируется цилиндр диаметром 8—12 nm, пронизывающий всю мембрану клетки. Таким образом сбивается целостность мембраны, а также в клетку поступают совместно вместе с водой ионы Na+, что именно а также приводит к разрыву мембраны а также лизису клетки.
В организме существуют механизмы, регулирующие данные процессы а также далеко не позволяющие формироваться литическому комплексу на мембране собственных нормальных клеток. Имеются сообщения О некоторых белках (CD59 а также иных), какие, связываясь вместе с С5Ь678-комплексом, препятствуют присоединению С9-составляющих а также формированию литического комплекса. Этому же способствуют а также отдельные другие ингибируюшие субстанции (DAF, гликофорин, протектин а также др.), какие защищают клетки организма от спонтанного (ошибочного) лизиса. Кроме того, естественно, что именно клетки собственной иммунной системы способны устранять формирующийся на их мембранах литический комплекс путем эндоцитоза (или экзоцитоза) сего участка мембраны.
4.1.1.3. Биологические эффекты комплемента
Система белков комплемента оказывает многостороннее а также снова никак не совсем изученное деяние на различные системы организма. Известные на сегодняшний день эффекты вместе с определенной долей условности дозволено разделить на полезные а также вредные ради организма.
К первым из них дозволено отнести:
— подмога в уничтожении микроорганизмов;
— подмога в усилении иммунного ответа;
— активацию процессов удаления иммунных комплексов.
Вторая группа эффектов, вызывающих повреждение клеток а также тканей собственного организма вероятно обладать местечко:
— при массированной активации, вызванной септическими процессами;
— если бы процессы активации происходят непосредственно в очаге некроза, к примеру, при инфаркте миокарда;
— в случае если процессы активации происходят в тканях при аутоиммунных хворях.
Кроме сего должен быть не забывать, что сейчас система комплемента играет важную роль в разных биологических процессах: раннего гемопоэза, совершенствования сосудов а также скелета, репродукции а также регенерации тканей а также т. д.
Позитивное противодействие комплемента на организм
А. Помощь в уничтожении микроорганизмов
Этот эффект достигается немногочисленными путями:
1. Путем образования анафилатоксинов СЗа а также С5а, биологическая роль которых состоит в привлечении в очаг воспаления а также активации разных клеток, особенно нейтрофилов. Под влиянием анафилатоксинов усиливаются процессы респираторного взрыва, дегрануляции, однако схоже хемокинез а также хемотаксис этих клеток. Происходит активация моноцитов а также дегрануляция тучных клеток. В результате сего усиливается сокращение гладких мышц а также повышается проницаемость сосудов. (Кстати, СЗа обладает в этом отношении более малой активностью, чем С5а.)
2. СЗЬ а также С4Ь способны ковалентно связываться вместе с поверхностью бактерий (опсонизация мишени) а также иммунными комплексами. В данном случае данные молекулы способны выступать как будто бифункциональные лиганды, связываясь отнюдь не лишь вместе с бактерия-
ми, однако а также (спустя соответствующие рецепторы) вместе с поверхностью нейтрофилов, моноцитов, макрофагов а также иных клеток (см. табл. 8.1). Тем самым обеспечивается очистка крови от циркулирующих бактерий а также иммунных комплексов. Причем эта очистка вероятно происходить непосредственно, при контакте опсо-низированной бактерии а также фагоцита, но вероятно быть опосредована чрез связывание бактерий вместе с эритроцитарным рецептором CR-1 а также захватом всего сего эритроцита мононуклеарным фагоцитом. Связывание СЗЬ а также С4Ь вместе с соответствующими рецепторами на поверхности фагоцитов никак не лишь стимулирует процессы фагоцитоза, однако а также усиливает дегрануляцию (т. е. экзоцитоз гранул, содержащих протеолитические а также другие ферменты), однако схоже активирует респираторный взрыв (см. табл. 4.1).
3. Комплемент оказывает литическое деяние на бактерии благодаря сборке мембранолизирующего комплекса на их поверхности.
Видимо, на этом месте же нужно обратить интерес на в таком случае, как будто большинство микроорганизмы противостоят эффектам комплемента, что именно абсолютно дозволено рассматривать вместе с позиций эволюции межвидовой борьбы (конкретнее об этих процессах см. гл. 8.1).
Например, О-специфические полисахаридные цепи эндотоксина грам-мотрицательных бактерий способны эффективно активировать комплемент. Но так как они выступают вдали наружу от цитоплазматической мембраны, так а также формирование мембранолизирующего комплекса происходит далеко от цитоплазматической мембраны. Лизис бактерии при этом невозможен.
В другом случае, около некоторых граммположительных бактерий, имеются капсулы, состоятельные сиаловыми кислотами. В этих среде СЗЬ фактор связывается предпочтительно вместе с Н-фактором, однако никак не вместе с В-фактором, в результате чего а также подвергается расщеплению (см. «Петля усиления»).
Микробы способны схоже экспрессировать молекулы, подавляющие активацию комплемента. Таковыми, в частности, являются стафилококковый белок Только, обладающий Fc-рецепторными свойствами или Fc-рецеп-торные белки герпес-вирусов. Candida albicans экспрессирует молекулы подобные CR2 а также CR3. Данные молекулы играют значительную роль в инактивации эффектов комплемента, так как СЗ связавшись вместе с ними, утрачивает умение к взаимодействию вместе с рецепторами на поверхности фагоцитов.
Другой вариация сего механизма заключается в экспрессии микроорганизмами регуляторных молекул, подавляющих активацию комплемента.
Б. Помощь в усилении иммунного ответа
Установлено, что именно факторы комплемента облегчают контакт а также взаимодействие антигенпрезентируюших а также В-клеток вместе с анти-
геном. От комплемента зависит а также локализация иммунных комплексов в центрах размножения лимфоузлов. Это очень гордо ради формирования В-клеток памяти.
Известно, что именно около морских свинок, дефицитных ровно по С2, СЗ а также С4, наблюдается заметное угнетение первичного а также вторичного иммунного ответа, связанного вместе с выработкой иммуноглобулинов.
Таким образом, считается, что сейчас комплемент играет важную вспомогательную (хотя а также отнюдь не решающую) роль в индукции процессов образования антител.
В. Активация процессов удаления иммунных комплексов
Комплемент участвует в процессинге (разрушении) иммунных комплексов благодаря их связыванию вместе с СЗ- компонентом. В результате сего:
1) уменьшаются размеры иммунных агрегатов, вплоть впредь до растворения преципитатов;
2) происходит связывание циркулирующих иммунных комплексов вместе с CRI локализированных на поверхностях эритроцитов. В дальнейшем они подвергаются фагоцитозу;
3) усиливается поглощение иммунных комплексов монону-клеарными фагоцитами;
4) улучшается связывание антигена (в виде иммунного комплекса) на поверхности В-лимфоцитов а также антигенпрезентирующих клеток.
Негативное противодействие комплемента на организм
Выражается в том, что сейчас активация комплемента способствует развитию некоторых хворей.
Во-первых, это происходит в то время, в какое время системная активация комплемента приводит к образованию внушительных количеств анафилатоксинов СЗа а также С5а. Возникающая при этом мощная дегрануляция нейтрофилов, базофилов а также тучных клеток, однако похоже агрегация нейтрофилов внутри сосудов приводят к диссеми-нированному свертыванию крови. В капиллярах легких формируются микротромбы, в результате чего вероятно развертываться таким образом называемый синдром «шокового легкого».
Во-вторых, воспитание некротической ткани (в частности при ишемической хвори) способно локально активировать комплемент а также вызывать фиксацию мембранолитического комплекса на поверхности собственных же клеток. Это приводит к увеличению масштабов повреждения.
В-третьих, возможной причиной повреждения собственных тканей является активация комплемента вследствие образования иммунных комплексов. Формирование таких комплексов вероятно в почечных клубочках при аутоиммунной нефропатии, на поверхности кровеносных сосудов а также в иных тканях.
4.1.2. Краткая характеристика основных цитокинов
Цитокинами называют гуморальные белковые продукты, какие вырабатываются клетками иммунной системы. Они оказывают регулирующее деяние как будто на собственные клетки-продуценты, таким образом а также на другие клетки этой системы. А также отнюдь не всего лишь. Они играют значительную роль в кроветворении а также иных жизненно важных функциях организма. Традиционно их подразделяют на:
1) интерлейкины - вещества, обеспечивающие взаимодействие промеж лейкоцитами;
2) интерфероны - белки, обладающие противовирусной а также другой активностью;
3) факторы некроза опухолей - цитокины, усиливающие цитотокси-ческую активность;
4) колон иести мул ирующие факторы - вещества, усиливающие гемопо-этическую функцию.
Краткая характеристика этих веществ, продуцирующие их клетки, клетки-мишени а также основные биологические эффекты представлены в табл. 4.2.
/. Интерлейкины (IL) - группа медиаторов межлейкоцитарных взаимодействий. В настоящее время насчитывает 18 разновидностей. Они продуцируются различными клетками иммунной системы а также могут укреплять активацию, пролиферацию а также дифференцировку Т- а также В-лимфоцитов, активировать хемотаксис а также адгезию, же похоже интенсифицировать экспрессию на клетках молекул МНС класса I а также II.
2. Интерфероны (IFN) - группа цитокинов, которые обладают противовирусной, противоопухолевой а также иммунорегулируюшей активностью. Выделяют 3 группы этих молекул:
— же-интерферон (макрофагаль-ный);
— В-интерферон (фибробласт-ный);
— 7-интерферон (лимфоцитар-ный, иммунный).
Противовирусная активность интерферонов
В настоящее время известны 2-ва механизма противовирусной активности интерферонов.
1. Подавление репликации вирусов. Благодаря воздействию интерферонов в клетках синтезируется 2′5′-олигоаденилатсинтетаза, которая в свою очередь активирует эндорибо-нуклеазу, расщепляющую вирусную РНК. Кроме сего, интерфероны активируют серинтреониновую про-теинкиназу (Р1-киназу), которая подавляет репликацию многих вирусов, воздействуя на фактор инициации белкового синтеза eIF2.
2. Воздействие на инфицированные клетки, в результате чего они делаются не менее доступными ради атаки клетками иммунитета. Под влиянием интерферо-нов в клетках усиливается экспрессия молекул МНС класса I. Благодаря этому на мембране -клеток появляется значительно больше молекул МНС с встроенными в них пептидными фрагментами вирусных или опухолевых белков, распознаваемых Т-киллерами. Кроме того, интерфероны всех типов повышают активность NK-клеток. скорей всего, поэтому вместе с этим эффектом а также связано положительное воздействие интерферонов при инфекциях, сопровождающихся внутриклеточным персистирова-нием возбудителя.
Противоопухолевые эффекты
Противоопухолевые эффекты интерферонов схоже включают немножко механизмов.
1. Они активируют фермент аденилатциклазу, вследствие чего возрастает сущность внутриклеточного сАМР, что именно подавляет рост опухолевых клеток;
2. Под влиянием интерферона активируются NK-клетки, ци-тотоксические Т-клетки а также макрофаги;
3. Усиливают экспрессию молекул МНС класса I на поверхности опухолевых клеток; это способствует успешному распознаванию а также уничтожению опухолевых клеток цитотоксическими Т-клетками.
Иммунорсгуляторные эффекты особенно выражены около интерферона 7. Он является одним из основных цитокинов клеточного иммунного ответа а также ингибитором гуморального.
Об основных эффектах а также клетках - продуцентах интерферонов см. табл. 4.2.
3. Фактор некроза опухолей (TNF - Tumor necrosis factor) представляет собой молекулы гликопротеинов массой 17— 25 кДа. TNF продуцируют большинство клетки иммунной системы.
Наиболее изучены 2-ва варианта - TNFa а также TNFB (какой называют еще раз лейкотоксином только).
Этот цитокин оказывает разнообразное иммунорегулирующее деяние на клетки. Однако одним из основных считается цитотокси-ческое. При этом на мишень вероятно действовать немного факторов.
— По своей структуре TNF очень недалек к Fas-лиганду. Поэтому при присоединении TNF к рецептору на поверхностной мембране вероятно индуцироваться сигнал апоптоза а также клетка погибает.
— Кроме сего TNF стимулирует воспитание в мембране активных форм кислорода, перекисей а также азота. Это способствует повреждению а также лизису опухолевых а также иных дефективных клеток.
4. Колониестимулирующие факторы - это цитокины, обес-
печивающие активацию гемопоэтических функций около клеток миелоидного а также моноцитарного рядов. Вырабатываются как правило клетками эндотелия а также фибробластов. В настоящее время различают 3 таких фактора.
1. Макрофагальный колониестимулируюший фактор (М-CSF - macrophages coloniastimulating factor) - гликопротеино-вый димер вместе с молекулярной массой 70—76 кДа. Усиливает пролиферацию моноцитов.
2. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулируюший фактор (GM-CSF - granulocytes-macrophages coloniastim-ulation factor) - 21—25 кДа. Влияет на пролиферацию как будто гра-нулоцитов, этак а также макрофагов.
3. Гранулоцитарный колониестимулируюший фактор (G-CSF - granulocytes coloniastimulating factor) - гликопротеин вместе с молекулярной массой 19—25 кДа. Усиливает пролиферацию гранулоцитов.
Таким образом, суммируя основные эффекты цитокинов, участвующих в регуляции иммунитета, дозволено разговаривать об нескольких их группах, предпочтительно связанных вместе с реакциями
кроветворения, воспаления и/или иммунного ответа. Исследуя современную литературу, нужно констатировать немного принципиальных аспектов в действиях цитокинов.
1. Влияние цитокинов на процессы кроветворения
а) Основное деяние цитокинов на кроветворные клетки заключается в поддержании их жизнедеятельности путем подавления процессов апоптоза. Другое деяние цитокинов вероятно заключаться в реакциях, супрессируюших или активирующих клеточную пролиферацию.
б) На каждом уровне созревания дозволено выделить который-или доминирующий цитокин, хотя на всех этапах своего совершенствования клетки контролируются немногочисленными цитокинами.
в) В процессе созревания одни доминирующие факторы сменяются другими. Однако очень зачастую «ранние» цитокины отнюдь не теряют способности влиять на больше зрелые клетки а также выступают как будто кофакторы основных цитокинов.
2. Влияние цитокинов на совершенствование процессов воспаления
а) Цитокины, выделяемые макрофагами а также эндотелиальны-ми клетками, при проникновении инфекта являются самыми «ранними» растворимыми факторами, включающими воспалительную реакцию.
б) В естественных среде основными индукторами выработки цитокинов, участвующих в воспалении, служат антигены микроорганизмов.
в) Воспалительные цитокины способны влиять на огромное число клеток-мишеней а также могут сами, непосредственно, воспроизводить ранние стадии воспаления, только похоже большинство его локальные а также общие симптомы (отек, гиперемию, болезненность, гипертермию).
3. Влияние цитокинов на совершенствование иммунных реакций
а) Основное деяние цитокинов реализуется в индуктивной фазе иммунного ответа, в какое время происходит созревание, пролиферация а также дифференцировка клеток. На поздних стадиях совершенствования эффекторных реакций иммунитета (к примеру, выработки антител а также др.) вклад цитокинов отнюдь не столь значителен.
б) Одна из важнейших функций цитокинов заключается в усилении экспрессии на поверхности клеток разных активных молекул - продуктов МНС классов I а также II, адгезинов, костимулирующих молекул а также т. д.
в) В некоторых случаях цитокины способны своими силами воздействовать на активацию, пролиферацию, дифференцировку или индукцию апоптоза в клетках-мишенях.
г) Цитокины действуют локально, в очень небольшом объеме а также достаточно кратковременно.
4.1.3. Другие неспецифические гуморальные факторы, участвующие в реализации иммунного ответа
V…
Рассматривая процессы становления иммунной системы, дозволено выделить ряд факторов, какие согласно своим функциям могли быть эволюционными предшественниками многих составляющих адаптивного иммунитета. Данные реакции никак не были вытеснены эволюционным процессом, однако навыворот, поддержаны им. Они разворачиваются очень резво а также интенсивно, хотя а также далеко не обладают специфичностью.
Прежде всего, к ним нужно отнести продукты острой фазы воспаления. Особенный интерес представляют белки, синтезируемые гепатоцитами печени, - Вместе с-реактивный белок, манно-зосвязывающий белок а также сывороточный амилоидный протеин. Их таким образом а также называют - белками острой фазы воспаления.
С-реактивный белок а также сывороточный амилоидный протеин имеют определенное структурное родство а также относятся к семейству пентраксинов. Данные вещества являются Вместе с-лектинами, т. е. связывают углеводные группы, однако похоже фосфорилхолин, ДНК а также отдельные белки. При этом они отнюдь не связываются вместе с фосфолипидами собственных клеток, однако без затруднений могут взаимодействовать, в частности, вместе с фосфохолином некоторых бактерий. Ради вешеств этой группы характерна структура, состоящая из пяти дискообразных субъединиц.
При связывании вместе с фосфохолином или другими лигандами в структуре Вместе с-реактивного белка обнажаются участки молекул, какие распознаются фагоцитами, в таком случае существует текущийа#только белок способен развлекаться роль опсонина.
Некоторые исследователи предлагают рассматривать Вместе с-реактивный белок как будто некое «протоантитело», отмечая определенное подобие далеко не лишь только в функциях, только а также в структуре этих молекул.
Маннозосвязывающий белок относится к семейству коллектинов а также имеет характерную букетообразную структуру. Подробнее об функциональных особенностях сего белка см. гл. 4.1.1.1.
Другими веществами, какие активно участвуют в развитии иммунных а также, предварительно всего, сосудистых реакций воспаления, выступают белки, относящиеся к группам кининов, меди-
аторов аллергического воспаления а также эйкозаноидов - продуктов метаболизма фосфолипидов. 1. Кинины
Основным представителем семейства кининов является только-напептид брадикинин.
Он образуется в результате расщепления высокомолекулярного кини-ногена соответствующей протеиназой - плазменным калликреином. В ак-
тивации сего фермента значительную роль играет фактор Хагемана, относящийся к белкам системы свертывания крови.
Другой представитель семейства кининов - каллидин. Он образуется из низкомолекулярного кининогена при его расщеплении тканевым каллик-реином.
Кинины активно расширяют венулы а также повышают проницаемость сосудов. Это способствует эмиграции лейкоцитов а также формированию отека. Кроме того, кинины активизируют синтез некоторых эйкозаноидов.
2. К группе медиаторов аллергического воспаления традиционно относят гистамин, серотонин, гепарин, гепаринсульфат^ а также отдельные другие вещества (см. табл. 4.3).
Гистамин (5-(1-имидазолилэтила-мин) - медиатор, кой в результате дегрануляции тучных клеток очень стремительно а также в больших количествах появляется в очаге аллергического воспаления. Однако столь же стремительно а также разрушатся (95% за 1 минуту). Гистамин связывается вместе с HI-рецепторами на клетках гладкой мускулатуры а также эндотелия сосудов. В результате запускаются процессы метаболизма фосфоинозитидов вместе с образованием диацилглицерина а также мобилизацией Са++. В конечном счете это приводит к расширению сосудов а также усилению проницаемости капилляров. Действуя на нервные окончания в кожном покрове, гистамин объясняет ощущение зуда, свойственное проявлениям разных форм аллергии.
Через Н2-рецептор гистамин похоже воздействует на значительную частица органов а также тканей: секреторные клетки желудка, душа, подавляет пролиферацию а также цитотоксическую функцию лимфоцитов а также т. д.
Серотонин (5-гидроокситрипта-мин) - продукт метаболизма трип-тофона. В головном мозге участвует в процессах передачи нервного им-
пульса. Серотонин сужает артериолы а также повышает артериальное давление, усиливая проницаемость сосудов.
Гепарин (протеогликан) - неплохо известен как будто фактор, препятствующий свертыванию крови. Оказывает действие на пролиферацию а также миграцию из костного мозга разных клеток иммунной системы, усиливает фагоцитарную реакцию, подавляет отдельные цитотоксические функции клеток. Схоже способствует расширению сосудов а также усилению их проницаемости.
3. Эйкозаноидами принято именовать продукты метаболизма арахидоновой кислоты, которая вероятно образовываться из фос-фолипидов клеточной мембраны как будто итог проявления активности фосфолипаз Однако а также Вместе с.
В метаболизме арахидоновой кислоты различают 2 основных пути. В результате одного из них, катализируемого ферментом циклооксигеназой, из нестабильных эндоперекисных простагландинов G2 а также Н2 образуются простагландины а также тром-
боксаны. В результате другого, катализируемого 5′-липоокси-геназой, образуются лейкотри-ены а также 5-гидроксиэйкозатетрае-ноат.
Лейкотриены представляют собой C-20-жирные кислоты, имеющие боковые серосодержащие цепи. Они вызывают спазм гладкой мускулатуры (важная функция в патогенезе бронхиальной астмы) а также снижают артериальное давление. Лейкотриены проявляют хемотаксические эффекты а также активируют макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы а также Т-клетки.
Простагландини представляют собой схоже C-20-жирные кислоты, только их молекула содержит циклопентано-вое кольцо. Их обозначают различны-
ми буквами (зависит от вида а также положения замещающих окси- или гидро-ксигрупп) а также цифрами, соответствующими числу двойных связей в молекуле.
Особенно важную роль в реакциях иммунитета играет простагландин Е-2 (PGE2). Он снижает бактерицидную а также цитотоксическую функцию фагоцитов, угнетает пролиферацию лимфоцитов а также продукцию многих цитокинов. Вместе вместе с тем он усиливает дифференцировку лимфоцитов а также некоторых иных клеток. Особенно интересны его эффекты, связанные вместе с активацией аденилатциклазы, в результате чего происходит накопление внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (сАМР) - исключительно важной молекулы, регулирующей активность многих клеток.
Тромбоксан А2. C-20-жирная кислота, в молекуле которой имеется шес-тичленное кислородсодержащее кольцо. Очень нестабильная субстанция (период полураспада 30 вместе с). Вызывает сужение бронхов, агрегацию тромбоцитов.
PG 12 (простациклин) здорово расширяет сосуды а также увеличивает их проницаемость, ингибирует агрегаииютромбоцитов. Механизм его действия в значительной степени связан вместе с сАМР.
4.2. ГУМОРАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ АДАПТИВНОГО ИММУНИТЕТА - АНТИТЕЛА
Иммуноглобулины (антитела) представляют собой группу гликопротеинов, какие имеются около всех млекопитающих. Они могут быть фиксированы на мембранах разных клеток,
а могут циркулировать как будто в плазме крови, этак а также в тканевой жидкости. Основная их функция - прислуживать универсальной соединительной молекулой, одна частица которой способна специфически распознавать соответствующий антиген, однако другая - присоединяться к рецепторам на поверхности клеток иммунной системы.
На раннем уровне совершенствования иммунологии данные гликопротеи-ны были обнаружены в числе первых благодаря своей замечательной способности образовывать комплексы-агглютинаты вместе с чужеродными антигенами. В связи вместе с этим они а также были названы антителами, т. е. некими «телами», специфически связывающими микробные а также вирусные частицы.
В настоящее время все иммуноглобулины, но похоже цельный ряд иных молекул объединяют в суперсемейство иммуноглобулинов, так как конструкция их разных участков (доменов) имеет определенное структурное подобие.
Предполагается, что именно некогда существовал ген-предместник, кодировавший первичный домен молекулы иммуноглобулина. В результате мутаций а также иных процессов появились разнообразные варианты V- а также Вместе с-ге-нов иммуноглобулинов, что сейчас а также определило все разнообразие их строения. В настоящее время к этому суперсемейству относят большинство молекулы, в том числе а также структуры TCR а также BCR, молекулы МНС I а также МНС II классов, же похоже большинство из молекул адгезии.
Таким образом, дозволено полагать, что сейчас одной из важнейших функций всех этих молекул является участие в реакциях распознавания а также взаимодействие с специфическими рецепторами.
У млекопитающих различают пять основных классов антител - IgG, IgA, IgM, IgD а также IgE, отличающихся согласно собственному строению, размерам молекул, заряду, содержанию углеводов а также т. д. Существует некоторое разнообразие а также в пределах каждого класса.
Тем далеко не не более, дозволено себе показать некую единую структурную единицу иммуноглобулина, характерную с целью любого класса. Она состоит из двух одинаковых легких а также двух одинаковых тяжелых полипептидных цепей, соединенных дружно ди-сульфидными связями (рис. 4.2).
Легкие L-полипептидные цепи (англ. - light) имеют массу 25 кД а также одинаковы около всех классов. Тяжелые Н (англ. heavy) цепи вместе с молекулярной массой 50—77 кД структурно отличаются. Как легкие, этак а также тяжелые цепи образуют ряд глобулярно скрученных пептидных структур, называемых доменами.
Для N-кониевой последовательности иммуноглобулиновых цепей свойственна вариабельность, поэтому данные элементы цепей названы вариабель-
ными областями. Ради L-цепи они обозначаются VL, с целью тяжелой - V^. Остальные элементы молекулы имеют относительно константную структуру а также обозначаются как будто константные Вместе с-области (Сц1, Сн2, Сн3) (рис. 4.2).
Антигенсвязываюшие центры (эпитопы) антител образуются вариабельными доменами V|_ а также Уц. Они а также определяют специфичность антител к какому-или конкретному антигену.
Участок тяжелой цепи промеж доменами Сн1 а также Сн2 называют шарнирной областью. Ему присущи параметры, обусловливаюшие подвижность а также гибкость. Это разрешает эпитопам функционировать независимо приятель от друга.
При деструкции молекулы иммуноглобулина в шарнирной области образуются 3 фрагмента. Один фрагмент, включающий 2-ва остатка тяжелой цепи (С2- а также СЗ-домены), получил название Fc-фрагмента (Fc-порции). 2 другие, содержащие остаток тяжелой (О) а также легкую цепь, получили название Fab-фрагмента (Fab-порции).
Принадлежность иммуноглобулинов к тому или иному классу или подклассу зависит от вида тяжелой цепи.
Иммуноглобулины класса M(IgM) около человека а также многих иных млекопитающих представляет собой пентамер уж рассмотренной основной четырехцепочечной структурной единицы.
Считается, что именно в анителопродуцируюших клетках первоначально синтезируются поэтому такие структурные единицы, однако еще потом вместе с помощью специальной полипептидной J-цепи (англ. joining - объединение) они собираются в пентамер. В каждой молекуле М-иммуноглобулина всего лишь одна J-цепь, которая создает домен иммуноглобулинового вида а также соединяется вместе с Вместе с-концевыми участками мономеров благодаря дисульфидным связям. Ее создает остаток цистеина в предпоследней позиции (рис. 4.3).
Дисульфидные связи образуются схоже в областях промеж СцЗ-домена-ми. Тяжелая Сц.-цепь имеет характерную особенность - около нее имеется лишний константный домен вместе с Вместе с-концевым пептидом из 18 аминокислотных остатков.
Общий авторитет иммуноглобулинов класса М составляет 970 кДа, коэффициент седиментации - 19S. Они доминируют в качестве «ранних», слабоаффинных антител при иммунном ответе на инфекционные представители а также составляют около 10% от общего пула иммуноглобулинов сыворотки крови.
Иммуноглобулины класса G (IgG) имеют «типичную» с целью мономерного антитела структуру, представленную четырьмя пептидными цепями (рис. 4.3). Каждая полипептидная цепь создает немного глобулярных доменов вместе с очень сходной вторичной а также третичной структурой.
Антигенсвязывающие области (VL а также VH) вариабельны, только Сн1, Сн2 а также Сн3 - константны. Коэффициент седиментации 7S, масса - около 146 кДа. Это основные антитела в организме. Они составляют сильнее 75% от общего пула антител, циркулирующих в крови. Поэтому они могут проникать чрез плаценту а также обеспечивать невосприимчивость к инфекциям около детей в первые месяцы жизни. Они же могут создавать основной колост-ральный иммунитет около новорожденных животных.
Среди иммуноглобулинов класса G различают 4 подкласса - IgG 1, lgG2, IgG3 а также IgG4, какие незначительно отличаются посреди собой согласно аминокислотной последовательности тяжелой цепи (C7I, С72, СуЗ а также С74).
Эти различия выявляются в основном в шарнирной области. В наибольшей степени они выражены около IgG3, кой об-
ладает удлиненной шарнирной областью, из-за чего молекулярная масса сего иммуноглобулина схоже увеличена. Модельные структуры IgG имеют вид Y- или Т-образных структур, что именно подтверждается электронной микроскопией.
Иммуноглобулины класса A (IgA). Мономерные иммуноглобулины сего класса похоже имеет сходную вместе с IgG структуру (две тяжелые Н- а также две легкие L-цепи). Около человека не менее 80% IgA в сыворотке крови представлены в виде мономеров. Однако около некоторых иных млекопитающих значительная частица сего иммуноглобулина представлена в виде димера, т. е. двух мономерных молекул, соединенных «конец в конец» (рис. 4.3).
Дело в том, что именно завершительный домен тяжелой цепи СаЗ содержит лишний концевой пептид из 18 аминокислот вместе с остатком цистеина в предпоследней позиции. Настоящийа#Однако остаток способен ковалентно собираться вместе с J-цепью (молекулярная масса 15 кДа), которая вероятно связывать две мономерные молекулы. Таким образом, из двух мономерных молекул образуется один димер, соединенный сквозь Вместе с-концевые области СаЗ.
IgA - это основной иммуноглобулин серозно-слизистых секретов (слюна, молозиво, слезы, молоко, отделяемое слизистых мочеполового, респираторного а также кишечного трактов). Секреторные IgA (slgA) относящиеся к подклассам IgAl а также IgA2, имеют молекулярную массу 380—385 кДа, коэффициент седиментации 11S а также представлены, как будто положение, димерной формой.
IgA секретируются субэпителиальными плазматическими клетками слизистых оболочек еще в форме димера, связанного J-цепью. По мере прохождения спустя эпителиальный покров IgA активно связывает секреторный компонент, какой представляет собой полипептидную цепь вместе с молекулярной массой 70 кДа. Сейа#Только компонент секретируется никак не плазматическими, же эпителиальными клетками, а также при связывании вместе с IgA завершительный как будто бы «обволакивает» его константные области, присоединяясь двумя дисульфидны-ми связями к Са2-домену каждого из мономеров. Этим самым slgA предохраняется от протеолиза ферментами, присутствующими в разных секретах. (Однако большинство бактерии, приспособленные к условиям персистен-ции в высших дыхательных путях, выделяют протеазы, разрушающие slgA.)
Иммуноглобулины класса Е (IgE) имеют схожую вместе с другими мономерными антителами структуру. Однако около молекулы IgE не менее крупная тяжелая цепь, содержащая наибольшее число аминокислотных остатков, образующих пять доменов (VH, Сєі, Сє2, СеЗ а также Сє4). Предполагается, что сейчас шарнирная округ около сего иммуноглобулина отсутствует.
В сыворотке крови IgE содержится в крайне небольшом количестве. Обычно он выявляется в фиксированном состоянии на мембранах базофилов а также тучных клеток. Кроме того, IgE вероятно присутствовать на поверхности клеток слизистых оболочек носовой полости, бронхов а также конъюнктивы. Считают, что именно IgE играет основную роль в развитии многих аллергических процессов, в том числе связанных вместе с развитием противопарази-тарного иммунитета.
Иммуноглобулины класса D (IgD) схоже имеют характерную с целью мономерного антитела структуру. Из-за того, что сейчас сейа#однако белок очень чувствителен к протеолизу а также пусть даже проявляет тенденцию к спонтанному распаду, делают выводы, что сейчас его тяжелые
6-цепи соединены промеж собой всего одной дисульфидной связью. Тем никак не не более, они связаны вместе с внушительным количеством углеводных остатков.
В плазме крови данныйа#однако иммуноглобулин представляет не более 1% всего пула антител, однако в значительном количестве он презентован на мембранах В-лимфоцитов. Биологическая роль антител сего класса окончательно никак не определена. Предполагают, что сейчас они участвуют в антигензависимой дифференцировке лимфоцитов.
5. Органы иммунной системы
В настоящее время считается, что именно основными органами системы иммунитета являются органы лимфоидной системы. В ней различают первичные (центральные) а также вторичные периферические лимфоидные органы.
К первичным органам относят костный мозг а также тимус. В них происходит зарождение а также дифференцировка лимфоцитов. Ради выполнения собственных функций лимфоциты мигрируют в вторичные лимфоидные органы - селезенку, лимфоузлы, лимфоидные образования слизистых оболочек а также др. Считается, что именно селезенка улавливает антигены, проникшие в кровь, лимфоузлы контрлируют лимфу, же лимфоидные образования слизистых оболочек обезвреживают антигены, проникающие чрез слизистые оболочки.
Клетки, участвующие в формировании иммунного ответа, наиболее эффективно действуют в составе специальных тканей а также органов, объединенных в систему, называемую лимфоидной.
Лимфоидная система представляет собой совокупность органов а также рассеянных в организме иных структурных образований, основные функции которых связаны вместе с жизнедеятельностью лимфоцитов. Лимфоциты являются основными функциональными клетками лимфоидной системы. Кроме них, эта система подключает а также другие клетки: фагоциты а также антигенпрезенти-рующие, только похоже единый ряд эпителиальных клеток.
Лимфоидные органы относят или к первичным (центральным), или к вторичным (периферическим). К первичным лимфоидным органам относятся только лишь тимус а также красный костный мозг. Они служат местом зарождения а также основного совершенствования лимфоцитов. Здесь закладывается основной «репертуар» лим-фоцитарных рецепторов, определяющий распознавание всего разнообразия антигенных структур. Кроме того, в тимусе Т-клетки приобретают умение распознавать собственные молекулы МНС а также подвергаются отбору на толерантность к ау-тоантигенам.
Однако отдельные типы лимфоцитов могут развертываться а также вне первичных лимфоидных органов.
Ко вторичным лимфоидным органам а также образованиям относят селезенку, лимфатические узлы а также лимфоидную ткань слизистых оболочек (миндалины, пейеровы бляшки а также др.). В этих органах лимфоциты могут взаимодействовать вместе с чужеродными
антигенами, среди собой а также вместе с клетками иных популяций. Так существует на этом месте формируются основные реакции клеточного а также гуморального иммунного ответа. С целью сего, кроме лимфоцитов, должен быть присутствие антигенпрезентируюших клеток.
При этом нужно напомнить об уникальной особенности лимфоидных клеток. В норме ради их окончательного созревания в организме отсутствуют важные стимулы. Только лишь при поступлении чужеродного антигена лимфоциты преобразуются в зрелые эффекторные клетки, способные осуществлять свои иммунологические функции.

Структуры молекул межклеточного взаимодействия и механизмы передачи сигналов

admin — Mon, 07 Sep 2009 09:36:35 +0000

В научной литературе встречается, как будто положение, немного вариантов обозначения молекул, участвующих в реакциях взаимодействия клеток:
— формула, содержащая обозначение цепей (к примеру аб, 02);
— номенклатура CD;
— традиционные названия, нередко основанные на каких-или обстоятельствах открытия самих продуктов, или их функций (в частности, VLA - very late antigens - очень поздние антигены) а также т. д.
Анализируя колоссальную информацию ровно по кооперации клеток иммунной системы, следовало бы акцентировать интерес на нескольких, наиболее изученных, группах молекул взаимодействия.

К ним относятся:
1. молекулы, связанные вместе с презентацией антигенов;
2. молекулы, связанные вместе с взаимодействием промеж лимфоцитами (кооперация посреди Т-хелперами а также В-лимфоцитами а также предшественниками Т-киллеров);
3. молекулы, связанные вместе с взаимодействием среди киллерами а также их мишенями;
4. молекулы взаимодействия при адгезии.
Молекулы взаимодействия выполняют функции особого распознавания «своих» рецепторов а также лигандов а также соединения вместе с ними. Это обеспечивает кооперацию а также взаимодействие клеток, на поверхности которых они экспрессированны.
Связывание молекул взаимодействия вызывает каскад биохимических реакций в цитоплазме кооперирующих клеток. Их итогом является активация (или супрессия) тех или иных генов, какие обеспечивают выработку продуктов, изменяющих поведение клетки. В таком случае существует в результате функционирования молекул взаимодействия клетки получают соответствующие сигналы, позволяющие им адекватно реагировать в соответствии с своей генетической программой.
3.6.1.1. Процессы, связанные вместе с презентацией антигенов
Эти процессы могут подключать следуюшие взаимодействия:
1. комплекса молекулы МНС с встроенным антигенным пептидом а также TCR;
2. молекулы МНС вместе с CD4 или CD8, укрепляющее предыдущее взаимодействие;
3. костимулирующих молекул В7.1 (CD80) а также В7.2 (CD86) вместе с молекулами CD28 или CTLA-4, усиливающих или ингибиру-ющих сигналы;
4. молекул CD2 а также CD58, обеспечивающих фоновую активацию.
1. Взаимодействие молекулы МНС вместе с TCR
Основными молекулами, участвующими в межклеточных процессах специфического распознавания а также представления антигенов, являются В-клеточный рецептор (BCR), Т-клеточный рецептор (TCR), же схоже молекулы МНС классов I а также II. Выше, в главах 3.5.1 а также 3.5.2, описано конструкция BCR а также TCR.
О структурах же молекул МНС классов I а также II дозволено произнести следующее: данные молекулы представлены различными гликози-лированными белками, синтез которых кодируется генами МНС - главного комплекса гистосовместимости. Различают продукты генов I а также II классов. Схематичное картина строения молекулы МНС класса I представлено нарис. 3.4.
Она состоит из одной тяжелой гликозилированной пептидной цепи (45 кДа), которая нековалентно соединена вместе с Вг-микроглобулином (12 кДа). Сейа#Но микроглобулин является продуктом генов, никак не связанных вместе с МНС, а также всегда присутствует в сыворотке крови в свободном состоянии.
Тяжелая цепь состоит из внеклеточной области, образующей 3 свернутых пептидных участка-домена: ах; а2 а также а3 (содержат почти ровно по 90 аминокислотных остатков); трансмембранного сегмента (25 в основном гидрофобных аминокислотных остатков); а также цитоплазматического хвостового домена (30—40 в основном гидрофильных аминокислотных остатков).
Домены но, а также а2 совместно образуют своеобразную платформу из восьми В-складок, поддерживающих две но-спирали. При этом спирали только, а также а2 доменов разделяет удлиненная полость, которая а также служит местом связывания процессированного антигена (данную полость, или щель, зачастую называют щелью Бьеркмана). Увлекательно, что сейчас данная щель имеет сложную конфигурацию. На внутренней поверхности около нее имеется ряд центров связывания в виде складок а также карманов. Данные структуры обеспечивают взаимодействие вместе с боковыми цепями аминокислотных остатков антигена а также способствуют его удерживанию в полости. Низ а также боковые стенки полости образуют цепи ct]-а также а2-доменов, в составе которых существует вариабельные аминокислотные остатки. В зависимости от вариабельности этих цепей вероятно существенно изменяться а также конфигурация полости. Такая полость никак не вероятно связывать любой антигенный пептид. В определенной степени это станет зависеть от структуры пептида.
Кроме того, в настоящее время общеизвестно, что сейчас края этой полости смыкаются в ее торцах, а также пептид в виде развернутой цепи (8—10 аминокислот) упирается в них собственными концами. Частица боковых групп размещается в карманах, образованных гипервариабельными областями, а также ровно по всей длине пептида формируются многочисленные водородные связи вместе с аминокислотными остатками молекулы МНС класса 1.
Продукты генов МНС класса II ровно по собственному строению в значительной степени похожи на конструкция молекул МНС класса I. Молекулы МНС класса II - это гликопротеины, состоящие из одной тяжелой - однако (30—34 кДа) а также одной легкой - В-цепи (26— 29 кДа). Общая схема строения представлена на рисунке 3.4.
Наружная, внеклеточная округ обоих цепей свернута в 2-ва домена (же,; а2; Зі а также Зг). Спустя малый пептид она соединена вместе с трансмембранным сегментом (30 аминокислотных остатков), какой переходит в цитоплаз-матический гидрофильный домен (10—15 остатков). Молекулы МНС класса II похоже имеют антигенсвязываюшую полость, однако, в отличие от продуктов МНС класса 1 эта полость немножко большего размера а также открыта на торцевых концах (см. табл. 3.6). По этой причине она вероятно связывать пептиды большей массы (12—25 аминокислотных остатков), при этом открытые торцы позволяют пептидам выступать за пределы этой полости. Образуют полость отнюдь не 2-ва домена одной цепи, как будто около молекул МНС класса I, однако 2 домена различных цепей же а также В.
2. Взаимодействие молекулы МНС вместе с CD4 а также CD8
Комплексы молекул МНС классов I а также II с встроенным антигенным пептидом распознаются а также взаимодействуют вместе с TCR Т-лимфоцитов. Однако эта союз очень неустойчива вследствие невысокого аффинитета. Обычно ее стабилизируют молекулы CD4, какие имеют сродство к молекулам МНС класса II или CD8 (связывается вместе с молекулами МНС класса I). Зачастую их называют кореиепторными молекулами (см. рис. 3.5).
По своей структуре молекула CD4 представляет собой белок, имеющий 4-ре внеклеточных домена а также цитоплазматическую частица, тесно связанную вместе с тирозинкиназой р561ек. N-концевой домен построен ровно по типу V-вплоть до-мена. В нем имеются участки, ответственные за связывание вместе с В2-Д°меном молекулы МНС класса II.
Молекула CD8 представляет собой димер из двух полипептидных цепей (же а также В) или (же а также но). Каждая цепь содержит ровно по одному домену V-вида. За союз вместе с молекулой МНС класса I (вместе с ее аз-доменом) ответственны участки V-домена но-цепи.
3. Костимулирующее взаимодействие CD28 вместе с CD80 (В7.1) а также CD86 (В7.2), но схоже вместе с CTLA-4
Для усиления стимулирующего сигнала, возникающего при процессах представления антигена, должен быть включение костимулирующих сигналов. Они возникают при взаимодействии молекул CD80 или CD86 (CD80/86), расположенных
на поверхности APCs вместе с корецептором Т-лимфоцитов CD28 (см. рис. 3.5).
CD28 - совсем небольшой трансмембранный гликопротеид вместе с молекулярной массой 44 кДа. Наружная его доля создает один внеклеточный домен, гомологичный V-домену иммуноглобулина.
CD80 а также CD86 имеют схожие структуры а также представляют собой гликози-лированные пептиды вместе с молекулярной массой 60—80 кДа. Они относятся к суперсемейству иммуноглобулинов а также имеют один Вместе с-похожий а также один V-сходный домены. Они экспрессированы на всех активированных APCs, a CD86 - пусть даже на неактивированных моноцитах.
Иногда активация Т-клеток приводит к экспрессии на их поверхности молекулы CD 152 (CTLA-4), которая ровно по своей структуре очень сходна вместе с CD28. Однако связывание вместе с ней приводит далеко не к активации Т-лимфоцита, только навыворот, к его супрессии. Процессы активации Т-хелперов могут таким образом подавляться, так существует реализуется супрессируюший эффект, какой выполняет регулирующую роль.
4. Взаимодействие среди CD2 а также CD58 (LFA-3)
Вызывает активацию клеток, которую называют спонтанной или фоновой. Такое название связано вместе с тем, что сейчас эта вид активации обеспечивает самоподдержание Т-лимфоцитов на периферии.
Говоря об процессах презентации антигенов а также активации Т-лимфоцитов воспрещаться далеко не остановиться на эффектах, вызываемых митогенами а также суперантигенами.
Для основной массы Т-лимфоцитов неспецифическими стимуляторами размножения - митогенами служат большинство биологические молекулы, в частности фитогемагглютинин (РНА) а также конкановалин Но (СопА). Данные продукты похоже связываются вместе с молекулами CD2 а также TCR, обеспечивая тем самым неспецифическую активацию Т-клеток.
Некоторые антигены бактериального а также вирусного происхождения получили название суперантигенов. Как положение, это токсины или белки микроорганизмов, вместе с которыми организму зачастую приходилось встречаться в процессе эволюции (стафилококковые энтеротоксины, эндотоксины многих бактерий). Они способны неспецифически активировать Т-лим-фоциты, даже если отнюдь не подвергаясь процессингу.
Они связываютTCR а также молекулу МНС класса II, однако далеко не как будто обыкновенные антигены, подвергаясь специфическому распознаванию, однако присоединяясь к боковым поверхностям этих молекул. В результате происходит неспецифическая активизация любого клона Т-лимфоцитов.
Эффективность стимуляции Т-клеток таким способом сопоставима вместе с эффективностью обыкновенной антигенной стимуляции, однако охватывает внушительное число разнообразных клонов. Биологический смысл этого
процесса пока что никак не вполне ясен. Полагают, что сейчас суперантигены таким образом снижают эффективность противоинфекционной зашиты.
3.6.1.2. Кооперации промеж Т- а также В-лимфоцитами
В развитии гуморального ответа участвуют большинство молекулы, описанные выше. Особый интерес представляет взаимодействие молекул CD40, какие несут на своей поверхности В-лимфоциты а также CD40L, экспрессированных на Т-лимфоцитах.
Считается, что именно наиболее мощный сигнал В-клетки получают поэтому сквозь CD40. В отсутствие эффектов от подобный стимуляции никак не происходит переключения синтеза Ig на продукцию высокоафинных IgG а также IgA. (см. гл. 8.4.2).
Молекула CD40 представляет собой фосфопротеин (молекулярная масса 48 кДа), экспрессированный далеко не всего лишь на В-клетках, однако а также на клетках эндотелия, макрофагах а также иных активированных клетках иммунной системы.
Белок CD40 принадлежит к семейству рецепторов с целью фактора некроза опухолей (TNF) а также имеет в своей структуре 4-ре внеклеточных домена вместе с коротким шарнирным лигандом. Нужно напомнить, что сейчас к этому же семейству принадлежат а также рецептор ради TNFa; CD30 а также Fas-реиептор.
CD40L(wih CD 154) - белок вместе с молекулярной массой 33 кДа, имеет один внеклеточный домен, представляющий собой сплетение р-структур. Подобное же конструкция имеют а также TNFa, лимфотоксины, молекула FasL а также другие белки, являющиеся лигандами молекул вышеуказанной группы.
Считается, что сейчас в случае взаимодействия этих молекул развивается реакция, в основе которой лежит тримеризация цитоплазматических участков CD40. Участвующий в этом процессе иитоплазматический белок CRAF-1 (CD40 receptor associated factor) опосредует передачу сигнала в ядро. Данныйа#Но процесс подключает такие необходимые реакции, как будто переключение классов иммуноглобулинов, пролиферацию, дифференцировку а также др.
Полагают, что именно сигнал в направлении Т-лимфоцитов в наибольшей степени обеспечивает описанное выше взаимодействие CD28 - CD80/86.
3.6.1.3. Взаимодействие цитотоксических Т-клеток вместе с мишенью
Характеризуется связью молекулы Fas вместе с ее лигандом FasL, экспрессированным на поверхности Т-киллера. В общих чертах это взаимодействие похоже на процессы связывания CD40 - CD40L вместе с той едва только разницей, что именно конечные этапы реакции связаны вместе с передачей сигналов на «домен смерти» (death
domen), какой объясняет совершенствование апоптоза клетки мишени.
3.6.1.4. Адгезивные молекулы
Молекулы адгезии также играют важную роль в разных межмолекулярных взаимодействиях. Выделяют немного групп адгезивных молекул: селектины, адрессины, интегрины а также их рецепторы (см. табл. 3.7).
1. Селектины - белковые лектины (Вместе с-лектины), имеющие сродство к концевым остаткам маннозы, фукозы а также сиаловой кислоты. Выделяют 3 группы этих молекул - Р-, Е- а также L-селе-ктины. Поскольку все они имеют схожее конструкция, основная разность заключается в количестве схожих, повторяющихся доменов, прилегающих к мембране (Р-9; Е-5; L-2 - см. рис. 3.3):
— L-селектин играет основную адгезивную функцию около лимфоцитов, только схоже частично около нейтрофилов;
— Р-селектины локализуются на мембранах эндотелиальных клеток, тромбоцитов а также нейтрофилов;
— Е-селектины - основные селектины эндотелиальных клеток.
Молекулы, к которым селектины имеют сродство, получили название адрессинов. Основные представители этой группы, обнаруженные около разных млекопитающих, представлены в табл. 3.7.
2. Интегрины а также их рецепторы
Интегрины - трансмембранные белки, состоящие из двух цепей же а также В. Их молекулы пронизывают мембрану клетки а также как будто бы соединяют ее внутреннюю среду вместе с внешней, что именно а также явилось одним из толкований термина «интегрины».
В настоящее время безусловно четырнадцать вариантов же-цепей а также восемь В-цепей, причем лигандсвязываюший участок интегринов образуют пептидные цепи обоих типов. Группы ин-тегринов обозначают ровно по их В-цепям - В|, а также т. д.
Интегрины как будто молекулы адгезии присутствуют на многих клетках организма а также играют значительную роль в процессе его жизнедеятельности. Ради реакций иммунитета особенно важны интегрины групп Э| а также В2′ так как они присутствуют на макрофагах, лимфоцитах а также иных клетках иммунной системы.
Краткие сведения об характеристике этих молекул представлены в табл. 3.7.
Рецепторами ради интегри-нов служат ламинин, коллаген, фибронектин, но схоже отдельные продукты, относящиеся к суперсемейству иммуноглобулинов. При этом связывание интегринов вместе с лиган-дами требует присутствия двухвалентных ионов Са++ а также Mg++ (но-цепи имеют с целью этих ионов специализированный металло-связываюший участок).
Например, рецептором Зі-интегринов является VCAM-1, однако 82-интегринов - 3 вида молекул ICAM (intercellular adhesion molecules). Активированные клетки иммунной системы зачастую одновременно экспрессируют на своей поверхности как будто адгези-ны а также интегрины, этак а также соответствующие лиганды к ним. Видимо это увеличивает вероятность межклеточных контактов.
В предыдущие годы появляется множество сообщений об новой группе рецепторов TLRs (Toll-like receptors). Они экс-прессированы на макрофагах, дендритных клетках, базофи-лах, тучных клетках а также др. Им приписыват основную функцию раннего распознавания а также связывания многих патоген-ассоциированных молекул. Этак, TLR-2 связывает пепти-догликаны а также дрожжевой зи-
мозан, a TLR-4 - липополисахариды (LPS). В отличие от Вместе с-ле-ктинов данные молекулы отнюдь не участвуют в транспорте бактериальной молекулы внутрь клетки, но непосредственно обеспечивают индукцию а также проведение сигнала.
3.6.2. Некоторые механизмы передачи активирующих сигналов
Взаимодействие многих из приведенных выше молекул, экспрессированных на клетках, приводит к активации этих клеток. Активация, в общем смысле сего слова, сводится к переходу клеток в состояние повышенной готовности к выполнению их прямых функций.
Существуют различные механизмы передачи сигналов внутрь клетки потом взаимодействия рецепторов. Большая часть из них изучено пока что недостаточно. В так же время дозволено обобщить немножко таких вариантов передачи сигналов.
Цитоплазматические участки многих рецепторов, в том числе TCR а также BCR, тесно связаны вместе с молекулами ферментов про-теинкиназ. Связывание вместе с лигандами а также перекрестное «сшивание» рецепторов вызывает изменение конформации этих фер-
ментов. В результате протеинки-назы осуществляют фосфорили-рование белков. Обычно это происходит согласно остаткам тирозина, треонина а также серина.
В результате фосфорилирова-ния активируется фосфолипаза Вместе с. В дальнейшем она транспортируется на цитоплазматическую мембрану клетки. Здесь текущийа#однако фермент катализирует гидролиз расположенных в мембране фосфоинози-тидов, в частности, фосфатидили-
нозитол-4-5 дифосфата на 1,2-диацилглицерин а также 1,4,5-инози-толтрифосфат. Образуются 2 очень важных с целью активации клеток компонента. Один из них - инозитолтрифосфат, активно мобилизует внутриклеточный Са~+. Иной - диацилглице-рин, воздействует на протеинкиназу Вместе с. Таким образом происходит как будто бы раздвоение сигнала.
Одна ветвь сего сигнала, связанная вместе с повышением концентрации Са++, способствует активации фермента кальцинев-рина (серинтреониновая тирозинфосфатаза). Сейа#Однако фермент катализирует, в частности, дефосфорилирование транскрибцион-ного фактора NF-AT, что именно в конечном итоге приводит к активации генов, вместе с которых происходит считывание.
Другая ветвь сигналов, связанная вместе с активацией протеинки-назы Вместе с, приводит к активизации ряда иных клеточных ферментов, в частности таким образом называемого МАР-каскада (MAP - mitogen-activated protein). Конечным звеном этих реакций являются киназы ERK-1 а также ERK-2 (extracellular signal regulated kinase). Данные ферменты перемешаются в ядро клетки, в каком месте активируют другие белки, ответственные за экспрессию «ранних генов активизации». Таким образом вероятно происходить активация очень важного транскрипционного фактора называемого АР-1, какой способствует активизации генов, кодирующих выработку IL-2.
Существуют а также другие, не более изученные механизмы передачи сигналов от внешних рецепторов в ядро, активирующих генетический инструмент клеток . В реальности, видимо, существует очень внушительное количество путей передачи сигналов, какие конкурируют, или обоюдно усиливают приятель друга.
В конечном же итоге, взаимодействие продуктов этих реакций а также определяет поведение стимулированной клетки, которое выражается в активации, супрессии или апоптозе.

Возникновение и развитие иммунитета

admin — Mon, 07 Sep 2009 07:29:58 +0000

Система охраны низших организмов базируется на реакциях фагоцитоза, инкапсулирования, свертывания гемолимфы а также реакциях иных гуморальных факторов. По собственному механизму действия они имеют очень множество общих черт вместе с реакциями высших организмов: фагоцитозом, активацией комплемента, формированием гранулем, опсонизацией, же похоже вместе с различными проявлениями воспалительных реакций.
У высших же организмов начинают появляться продвинутые клетки-лимфоциты, какие могут распознавать различные антигены а также продуцировать специфические иммуноглобулины-антитела.
Наиболее удачные древние механизмы охраны отнюдь не были утеряны в процессе эволюции. В результате около высших организмов сформировалась многоуровневая структура системы иммунитета. Простые неспецифические а также больше совершенные специфические механизмы оказались в ней тесно связанными, обоюдно усиливая деятельность приятель друга.
В процессе эволюции живых организмов выживали только лишь те, кто умел защищать постоянство своей внутренней среды а также далеко не допускать проникновения в нее вредоносных чужеродных объектов. Абсолютно, в сохранении сего постоянства важнейшую роль играли наружные покровы, защищающие организм от неблагоприятных а также агрессивных факторов внешней среды. Наружная кутикула или плотный панцирь служили (подобно крепостной стене) барьером на пути проникновения паразитических организмов. Такие структуры наружных покровов присущи всем живым формам, включая а также млекопитающих. При этом наружные покровы в процессе эволюции отнюдь не оставались просто инертными барьерами, особенно затем, в каком месте в силу физиологических причин они были тонки а также нетрудно проницаемы. Они приобретали умение синтезировать слизь, обволакивающую бактерии, или другие секреты.
У млекопитающих, к примеру, секреты сальных желез кожного покрова могут умерщвлять цельный ряд микроорганизмов благодаря действию жирных кислот а также рН. Слизистые оболочки также приобрели набор защитных механизмов. Клетки респираторного тракта имеют мерцательные реснички, выталкивающие экзогенные объекты, но похоже продуцируют бронхиальную слизь, обволакивающую микроорганизмы а также вирусы. В пищеварительном тракте внушительную защитную роль играют кислый рН желудочного сока, ферменты а также консистенция химуса.
Но любые крепостные стены никак не будут серьезным препятствием, если бы их никак не защищают умелые воины. Поэтому уж около кишечнополостных а также губок почти под эндодермой обнаруживаются фагоцитирующие клетки - блуждающие амебоциты. Они способны фагоцитировать а также переваривать чужеродные клетки, участвуя, таким образом, далеко не лишь в защите, только а также в питании своего организма.
Полагают, что именно поэтому клетки сего вида стали родоначальниками целой системы, названной лимфомиелоидным комплексом. Те или иные варианты сего комплекса встречаются еще на сильнее поздних этапах эволюции (около червей, моллюсков, членистоногих) в виде разнообразных лимфоидных скоплений а также узелков.
Говоря О факторах зашиты низших (беспозвоночных) организмов, нужно отметить, что именно при проникновении чужеродных объектов спустя их наружные покровы данные организмы включают единый ряд клеточных а также гуморальных механизмов, какие дозволено было бы систематизировать следующим образом:
1) фагоцитоз патогенного объекта;
2) инкапсулирование объекта;
3) свертывание (коагуляция) крови (гемолимфы) а также заживление раны;
4) реакции гуморальных факторов.
/. Фагоцитоз - как будто фактор охраны встречается примерно около всех беспозвоночных. Как а также около высших позвоночных, в этом месте имеют местечко все фазы - хемотаксис, прикрепление, поглощение, переваривание а также удаление.
Однако прикрепление, как будто положение, происходит кроме участия опсонизирующих факторов. Вариант фагоцитоза но без опсо-низации (вероятно как будто древнейший) имеет местечко а также около высших организмов. В так же время, около некоторых беспозвоночных (морские ежи) на поверхности фагоцитов еще обнаруживаются структуры, подобные СЗЬ-рецепторам.
77. Инкапсулирование. Около низших организмов происходит в том случае, в какое время размеры паразита непомерно велики или ве-
лика их концентрация. Вокруг паразита формируются многочисленные агрегаты - узелки а также капсулы. По собственному строению такие структуры очень похожи на гранулемы, возникающие около млекопитающих.
Изолированные таким образом паразиты могут погибать почти под действием активных форм кислорода а также пероксидазы. Данные продукты обнаружены около некоторых моллюсков, круглых червей а также членистоногих. Токсичное деяние оказывает похоже секреция лизоцима а также иных лизосомальных ферментов, обнаруженных в гранулах фагоцитирующих клеток.
Как фагоцитоз, таким образом а также инкапсулирование в своем развитии очень зависят от взаимодействия фагоцитирующих а также гемоста-тических (гранулярных) клеток.
///. Свертывание. Повреждения, возникающие около беспозвоночных организмов в результате травм или внедрения паразитов, достаточно без затруднений заживают. Настоящийа#Только эффект достигается благодаря выпячиванию жирового тела, сокращению мышц, коагуляции плазмы а также агрегации клеток крови вместе с образованием тромба и/или за счет отложения в нем меланина.
Тромбирование раны вместе с коагуляцией плазмы отмечается предпочтительно около членистоногих, хотя имеются неоспоримые данные О наличии подобных реакций около кольчатых червей а также иглокожих. В этом процессе участвуют гемостатические клетки, какие агрегируются в локусе повреждения а также секретируют содержимое собственных гранул, вызывая свертывание плазмы а также воспитание прочного гемоцитарного тромба. Мудреный каскад ферментативных реакций, происходящих при этом (вместе с изменением концентрации Са а также рН), в определенной степени похож на процесс тромбообразования около позвоночных.
Процесс коагуляции очень важен с целью членистоногих, так как запускает механизмы распознавания «чужого». Достигается это благодаря де-грануляции гемостатических клеток. Полагают, что именно при коагуляции происходит превращение фермента профенолоксидазы в фенолоксидазу. При этом из гемостатических клеток высвобождаются факторы распознавания, какие усиливают фагоцитоз и/или инкапсулирование чужеродных представителей. Этак, очищенный агглютинин из крови таракана BDL-1, активирующий профенолоксидазный каскад, обладает высоким структурным а также функциональным сходством вместе с маннозосвязывающими лектинами позвоночных. (Данные лектины способны связываться вместе с поверхностью микроорганизмов а также активировать систему комплемента.) Таким образом же, как будто а также маннозосвя-зываюшие лектины, белок тараканов BDL-1 активирует комплемент а также содержит коллаген- а также углеводраспознающие домены.
IV. Гуморальные факторы охраны. Среди белков входящих в ситему гуморальных факторов охраны около низших организмов, дозволено выделить единый ряд веществ, какие согласно своей структурам а также функциям очень напоминают молекулы относимые около млекопитающих к системе иммунитета. Например, имеется немало сообщений, указывающих на присутствие составляющих комплементподобной системы около беспозвоночных (гусеницы, членистоногие, морские ежи). Причем профенолокси-дазный каскад (ПФО) около членистоногих отдельные творцы сравнивают вместе с альтернативным путем активации комплемента.
Более того, около некоторых насекомых (мух, муравьев, бабочек) обнаружен ряд антибактериальных белков (гемолин, цек-ролин а также др.), какие имеют значительную гомологию вместе с иммуноглобулинами позвоночных. Считается, что именно они же (гемолин, агглютинины а также содержания системы профенолоксидазы) участвуют в примитивных реакциях распознавания чужеродного материала. Причем данныйа#только процесс распознавания еще предполагает взаимодействие среди фагоцитарными а также гемостатически-ми клетками.
Цитокины, видимо, схоже имеют достаточно древнюю эволюционную историю. Этак, присутствие цитокиноподобных молекул, участвующих в регуляции защитных реакций, отмечено уж на низших ступенях эволюционной лестницы. Около простейших найдены молекулы (Е2-1), структурно а также функционально сходные вместе с интерлейкином 2 млекопитающих. Соединения, родственные IL-la, IL-lb а также TNF, были изолированы около иглокожих а также кольчатых червей. Кроме того, около беспозвоночных обнаружены эйкозаноиды а также опиатные пептиды, играющие определенную роль в регуляции иммунореактивности.
Одним из основных эволюционных факторов существенно повлиявших на совершенствование системы иммунитета, явилось появление около первичноротых беспозвоночных специализированных, антигенраспознающих лимфоцитоподобных клеток. Полагают, что сейчас их предками были те же блуждающие амебоциты, какие, ровно по-видимому, еще имели V-гены.
Многие из беспозвоночных обладают способностью к отторжению ксеногенных а также пусть даже аллогенных трансплантатов. Однако реакции отторжения около них явно замедленны, только иммунологическая «память» не менее кратковременна, чем около позвоночных.
Феномен аллогенного распознавания, обнаруженный около беспозвоночных, свидетельствует О возможности присутствия
у них молекул-предшественников главного комплекса гисто-совместимости МНС.
Существует немножко интересных гипотез, предполагающих, что именно:
— система МНС сформировалась на не менее ранних этапах эволюции, чем система иммуноглобулинов, а также независимо от нее. Позднее, в ходе эволюции позвоночных, происходила интеграция МНС а также системы иммуноглобулинов, что сейчас а также обеспечило необходимое взаимодействие антигенпрезен-тирующих клеток а также лимфоцитов;
— система молекул МНС эволюционно произошла от белков теплового шока;
— молекулы МНС могут быть потомками молекул, сходных вместе с 0:-микро-глобулином, многочисленные разновидности которого возникали в результате мутаций генов а также давления отбора.
Однако реальное появление антигенов главного комплекса гистосовместимости МНС отмечают лишь только около челюстноротых позвоночных (от хрящевых рыб а также выше). Характерно, кстати, что именно на протекание иммунологических реакций около хладнокровных животных внушительное воздействие оказывает температура.
Например, относительно невысокая температура водной массы тормозит пролиферацию Т-клеток около некоторых рыб. Объясняются данные эффекты низким вхождением ненасыщенных жирных кислот (олеиновой а также др.) в клеточных мембранах рыб. Это а также объясняет низкую их устойчивость. Считают, что именно корма вместе с высоким вхождением ненасыщенных жирных кислот способны повышать резистентность а также адаптационные способности около рыб.
Истинные иммуноглобулиновые молекулы начинают обнаруживаться лишь около челюстноротых. Однако все антитела, какие продуцируют хладнокровные позвоночные, характеризуются сравнительно низким аффинитетом. Как положение, это иммуноглобулины класса М.
Отмечается определенная эволюционная консервативность структуры антител. Как положение, все иммуноглобулины состоят из тяжелых а также легких полипептидных цепей, собранных в домены.
Что касается IgM, так около рыб, как будто а также около иных животных, тяжелые цепи сего иммуноглобулина состоят из четырех константных а также одного вариабельного домена. Легкие а также тяжелые цепи, как будто а также около высших млекопитающих, соединены S-S связями.
У скатов а также акул обнаружены низкомолекулярные антитела, состоящие лишь только из легких цепей. Они получили название IgR. Их роль в процессе эволюции пока что остается невыясненной.
У амфибий, рептилий а также птиц имеется вольный IgY, какой вероятно явился предшественником IgG а также IgE млекопитающих. Он содержит в своем составе изотип тяжелых цепей, представленных четырьмя константными доменами.
Таким образом, система иммунитета в процессе эволюции формировалась предварительно всего как будто система жизнеобеспечения, защищая живой организм от проникших чужеродных а также изменившихся собственных клеток. При этом эволюционным процессом явно поддерживается тенденция к дифференциации а также усложнению иммунной системы. Вместе с восхождением согласно эволюционной лестнице около организмов обнаруживается все наибольшее число клеток, специализирующихся на реализации каких-или определенных защитных функций. Наиболее удачные варианты закреплялись.
Характерным свойством системы иммунитета является в таком случае, что сейчас в процессе ее эволюции появляющийся новый признак далеко не отрицал предыдущего. Таким образом, система зашиты на высших ее ступенях имеет еще многоуровневую структуру, которая включается никак не немедля, же подряд. Вначале это фагоцитарные а также другие древние неспецифические реакции, вместе с их примитивным распознаванием разрушенных а также «не своих» молекул. Они же являются включателем сильнее совершенной, специфической системы охраны, которая действует сильнее целенаправленно а также эффективно.

Современные представления об иммунитете

admin — Mon, 07 Sep 2009 07:19:23 +0000

Начиная вместе с середины XIX века почти под иммунитетом в медицине понимали формирование невосприимчивости к инфекционным хворям, которое развивалось в результате вакцинации или перенесенной хвори. Так, что сейчас немедленно называют реакциями вторичного иммунного ответа.
С середины XX века формируется другой взор на иммунитет. Под системой иммунитета стали понимать систему лимфоидных клеток, какие обеспечивали в организме распознавание «своего» а также «чужого».
В предыдущие годы в систему иммунитета начинают подключать почти все клетки белоснежной крови, но похоже единый ряд иных клеток. Основную же функцию иммунитета наблюдают в защите организма от разных проявлений биологической агрессии, как будто экзогенного, этак а также эндогенного характера.
Во второй половине XIX в., в какое время в странах Европы интенсивно разрабатывались различные подходы к вакцинации, в медицинскую практику прочно входит термин «иммунитет». Настоящийа#Только термин был заимствован из латинского языка, в каком месте выражение «Immunitas» употреблялось как будто политический термин, означающий неприкосновенность кого-или, нераспространение на него общепринятых правил. (Кстати, нынешнийа#только термин применяется в области дипломатии а также в настоящее время.)
Первоначально почти под иммунитетом понимали состояние повышенной устойчивости (невосприимчивости) человека (или животного) к заражению. Изящество данного термина заключалось в том, что именно организм, обладающий иммунитетом, поистине был как будто бы «неприкосновенным» с целью этой инфекции, а также общепринятые правила обязательного инфицирования всех представителей вида, на настоящий организм далеко не распространялись.
Обычно такое иммунное состояние достигалось путем предварительной вакцинации или благодаря перенесенной ранее хвори. В таком случае существует в те времена почти под иммунитетом примерно понимали реакции вторичного иммунного ответа.
Дальнейшие попытки разъяснить оныйа#только интригующий феномен невосприимчивости к инфекции приводят к детальному
изучению разных реакций, возникающих при инфицировании организма. Возникают две гениальные теории иммунитета - фагоцитарная Мечникова а также гуморальная Эрлиха, стоявшие вначале на антагонистических позициях. Поэтому состязание этих теории а также их всестороннее совершенствование позволили к середине XX века приподнять занавес над многочисленными неизвестными механизмами охраны.
С 60-х годов ХХ-го столетия возникает новое познавание функций а также предназначения иммунитета. В это время была открыта уникальная умение лимфоцитов к распознаванию генетически чужеродного материала. Выдающийся австралийский грамотей Вернет создал свою теорию иммунитета. Иммунитет рассматривался им как будто основной механизм, направленный на дифференциацию «своего» а также «чужого». А также основная роль в этом месте принадлежала лимфоцитам, какие Бернет предлагал именовать «иммуноцитами».
Исходя из необходимости отличать «свое» а также «не свое», почти под иммунитетом стали понимать механизмы поддержания генетического постоянства внутренней среды организма. В таком случае существует неприятный контроль за присутствием в организме поэтому «своих» клеток а также уничтожение всего «чужого» (бактерий, опухолевых клеток, клеток чужеродного трансплантата а также т. д.).
В дальнейшем большинство творцы, описывая проявления иммунитета, связывали его только лишь с специфическими реакциями лимфоидных клеток. Другие же клетки, активно участвующие в защитных реакциях организма (макрофаги, нейтрофилы, эо-зинофилы, дендритные клетки а также др.), оказывались как будто бы вне сферы иммунологии. В наилучшем случае их рассматривали как будто клетки, помогающие развитию «истинного» иммунитета. Это приводило к недопониманию многих процессов, происходящих при инфекционной патологии. Подобный «лимфоцентрист-ский» перекос отчего-в таком случае особенно был выражен в отечественной литературе.
В последнее время все незначительно больше осмысливается разносторонность проявления иммунных реакций. В связи вместе с этим обращают на себя интерес эволюционные аспекты формирования системы иммунитета. Несомненно, что сейчас возникала она, предварительно всего, как будто система охраны многоклеточных организмов от патогенных паразитов.
На первых этапах это были примитивные реакции фагоцитирующих амебоцитов а также белков, подобных белкам системы комплемента а также белкам «острой фазы». Однако уж на не менее развитых ступенях эволюции начинают появляться лимфоидные клетки, осушествляюшие специфические реакции на конкретный антиген, а также циркулирующие, специфически направленные молекулы - антитела.
Замечательное свойство эволюции иммунной системы состоит в том, что сейчас в процессе ее совершенствования появляющиеся не менее совершенные механизмы зашиты далеко не исключали сильнее древних, предшествующих механизмов. Они развивались а также совершенствовались параллельно, формируя, таким образом, взаимосвязанную, «эшелонированную» систему обороны от агрессии патогенных микроорганизмов.
Некоторые творцы среди причин эволюции иммунитета на главный проект выдвигают необходимость сдерживания а также контроля процессов мутагенеза, кой вынужден возрастать в среде увеличения массы тела а также количества соматических клеток. Однако подобный подход никак не вполне убедителен, так как вряд ли «целью» эволюции является простое умножение количества соматических клеток в организме. Видимо слово на этом месте, скорее вероятно двигаться об увеличении количества дифференциированных групп клеток, что именно явно поддерживается эволюционным процессом.
Таким образом, в последнее время формируется познавание иммунитета (системы иммунитета), как будто системы факторов, обеспечивающих внутреннюю защиту организма от экзогенной (бактерии, вирусы а также др.) а также эндогенной (измененные или опухолевые клетки) биологической агрессии. Эта система имеет немножко линий (эшелонов) обороны.
Базируется она на древних, эволюционно закрепившихся защитных реакциях, осуществляемых лейкоцитами а также белками плазмы крови. Зачастую их называют неспецифическими факторами иммунитета. Они первыми вступают в борьбу вместе с инфекцией а также обеспечивают примитивное (лектиноподобное) распознавание основных бактериальных антигенов, только этак же поврежденных собственных клеток (согласно неэкранированным углеводным остаткам, денатурированным белкам, или отсутствию «своих» белков гистосовместимости).
Они же реализуют процессы нейтрализации а также элиминации (удаления) чужеродного материала, какие происходят в реакциях фагоцитоза, внеклеточного цитолиза, цитотоксических реакциях естественных киллеров (NK-клеток) или цитолитиче-ских эффектах комплемента.
Параллельно включается вторая, специфическая черта обороны. При этом биологический материал, образующийся в результате деятельности клеток неспецифической линии
борьбы, служит фактором, запускающим реакции второй, специфической линии. Ими служат переработанные (проиессиро-ванные) антигены а также различные цитокины.
При очень спешной нейтрализации а также удалении чужеродного материала (в частности, авирулентных или слабовирулентных микроорганизмов) совершенствование специфических иммунных реакций отнюдь не поддерживается а также затухает.
Однако при массивной дозе чужеродного материала или высокой вирулентности возбудителя реакция неспецифических факторов бывает интенсивной а также значительно больше длительной. Это означает, что сейчас первая черта испытывает существенные проблемы а также ей нужна подмога второй, специфической линии охраны.
Последующее включение второй линии, разрешает больше эффективно, сильнее «прицельно» а также метко вести борьбу вместе с возбудителем, несушим конкретные, специфические антигены. При этом возрастает а также эффективность базовых реакций неспецифического иммунитета, так как специфические антитела, сорбируясь на мембранах киллерных клеток или мишеней, как будто бы указывают, куда обстоятельно должна быть направлена атака.
Биологический смысл временного отставания в развитии реакций специфической системы вполне очевиден. Он заключается в том, что именно резервы этой системы отнюдь не расходуются «по мелочам», на агрессию, отнюдь не представляющую опасности ради жизни организма хозяина.
При запуске реакций, приводящих к развитию выраженного специфического ответа, автоматически происходит воспитание а также накопление долгоживуших клеток памяти. Повторная встреча вместе с комплиментарным антигеном, приводит к их ускоренному а также интенсивному размножению. В итоге число защитных факторов (активированных клеток а также антител) оказывается настолько значительным, что сейчас внедрившийся возбудитель резво а также эффективно нейтрализуется а также удаляется. Клинические проявления хвори при этом крайне незначительны или далеко не выявляются совсем. В данном случае дозволено разговаривать О невосприимчивости к этой хвори.
Таким образом, познавание иммунитета как будто многофакторной а также многоэтапной системы охраны организма наиболее продуктивно на современном уровне. В настоящее время предлагают выделять 2 основных вида иммунитета - врожденный а также приобретенный.
/. Врожденный (англ. Innate), иммунитет связывают вместе с проявлением неспецифических реакций фагоцитов, эозино-филов, комплемента а также др. Так существует данные механизмы охраны функционируют а также предсуществуют вместе с момента рождения.
Часто в отечественной, особенно в старой литературе, встречается определение врожденного (конституционного) иммунитета как будто невосприимчивости одного вида живых существ к инфекции другого. Например, индивид далеко не хворает чумой свиней а также навыворот. Но в данном случае далеко не вполне корректно разговаривать об иммунитете. Просто около данного вида отсутствуют условия (адгезивные рецепторы, температура, ферменты а также т. д.) ради нормального, эволюционно-детерминированного паразитирования сего возбудителя. Грубо говоря, ежели далеко не удается заразить вирусом гриппа ПК «Реп-tium», так не разрешается же серьезно разговаривать О наличии около него врожденного иммунитета. Просто около этой системы свои, совсем иные «вирусы».
//. Приобретенный, или адаптивный, иммунитет связывают с специфической функцией лимфоцитов.
Действительно, антигенспецифические реакции этих клеток далеко не предсуществуют изначально, от рождения. Они развиваются а также закрепляются в ответ на массированное проникновение антигенов в внутреннюю среду организма. Этакий тип иммунитета приобретается. В западной литературе его называют адаптивным.
Еще момент хочется обратить интерес читателя на тесную взаимосвязь специфических а также неспецифических факторов иммунитета, их взаиморегулирование а также слаженные, генетически запрограммированные действия ровно по надзору за антигенным постоянством а также зашитой внутренней среды организма.